姚 曉 波 肖 林 林 張 然 夏 俊 勇 王 明 明

1 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，合肥 230001；

2 安徽省第二人民醫(yī)院（安徽省職業(yè)病防治院）放射衛(wèi)生科，合肥 230041

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是一種臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，Graves 甲亢是其中最常見(jiàn)的一類(lèi)，占80%以上。甲亢患者常出現(xiàn)血液系統(tǒng)合并癥[1]，其中貧血的發(fā)病率可達(dá)20%以上[2-3]。然而關(guān)于131I 治療Graves 甲亢合并貧血患者的臨床研究較少，本研究回顧性分析了Graves 甲亢合并貧血患者的臨床特點(diǎn)、經(jīng)131I 治療后血紅蛋白濃度（hemoglobin concentration，HGB）的恢復(fù)情況及近期療效，并評(píng)估了131I 治療對(duì)Graves 甲亢患者HGB的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018 年1 月至2019 年12 月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科首次行131I 治療的164 例Graves 甲亢患者的臨床資料，其中，男性32 例、女性132 例，年齡（45.47±13.44）歲。根據(jù)是否合并貧血將患者分為貧血組和普通組，其中貧血組77 例、普通組87 例?；颊卟〕? 個(gè)月至30 年，隨訪時(shí)間6～20 個(gè)月。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：Graves 甲亢的診斷參照《131I 治療格雷夫斯甲亢指南（2013 版）》[1]，已排除自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)、碘致甲亢及垂體性甲亢等病因所致的甲亢，且已剔除需分次治療的巨大甲狀腺腫（質(zhì)量>90 g）合并Graves 甲亢患者。合并貧血的Graves 甲亢患者的HGB 低于參考值下限（男性、女性的HGB 參考值分別為115～150、130～175 g/L），無(wú)血液學(xué)異常病史，并排除其他病因?qū)е碌呢氀?。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

根據(jù)貧血嚴(yán)重程度分為輕度（HGB>90 g/L）、中度（60 g/L≤HGB≤90 g/L）、重度（30 g/L≤HGB? 60 g/L）和極重度（HGB?30 g/L）。根據(jù)平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）和平均血紅蛋白（mean corpuscular hemoglobin，MCH）將貧血分為正常細(xì)胞性貧血（MCV、MCH 均正常）、小細(xì)胞低色素性貧血（MCV、MCH 均減低）和大細(xì)胞性貧血（MCV、MCH 均增高）。

1.2 血常規(guī)、血清甲狀腺激素和相關(guān)抗體水平、甲狀腺攝碘率和甲狀腺質(zhì)量的檢測(cè)

使用日本希森美康公司的XE-2100 型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)；血清甲狀腺激素水平使用德國(guó)羅氏公司的e601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)；血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺素受體抗體使用美國(guó)貝克曼公司的ACCESS2全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)；甲狀腺攝碘率使用安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司的MN6300 XT 型核素多功能儀檢測(cè)（檢測(cè)2 h 和24 h 攝碘率）；甲狀腺質(zhì)量使用德國(guó)西門(mén)子公司的E.CAM 雙探頭SPECT 檢測(cè)，患者靜脈注射185 MBq99TcmO4?注射液（購(gòu)自北京原子高科股份有限公司）30 min 后行甲狀腺靜態(tài)顯像，采用低能高分辨率準(zhǔn)直器、矩陣256×256、窗寬20%、能峰140 keV、采集約150 k 的計(jì)數(shù)，勾畫(huà)ROI，通過(guò)儀器配套的軟件計(jì)算甲狀腺質(zhì)量。

1.3 131I 治療方法

131I 治療前停用甲巰咪唑7 d 以上，停用丙硫氧嘧啶至少14 d，停用影響甲狀腺攝碘功能的食物和藥物至少14 d，完善血細(xì)胞分析、生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)、甲狀腺激素和相關(guān)抗體、甲狀腺攝碘率、核素顯像、彩超等檢查，排除治療禁忌證后，根據(jù)個(gè)體化劑量方案[1]計(jì)算131I 的治療活度（222～555 MBq）。治療前禁食4 h 以上，簽署131I治療Graves 甲亢告知同意書(shū)并告知患者治療注意事項(xiàng)后，給予131I 溶液（購(gòu)自成都中核高通股份有限公司）一次性口服治療。貧血組的患者根據(jù)病情給予生血寧、鐵劑、葉酸、維生素B12 等對(duì)癥治療，治療后2～4 周復(fù)查血常規(guī)、甲狀腺激素和肝功能，后續(xù)復(fù)診時(shí)間、復(fù)查項(xiàng)目根據(jù)患者病情確定。

1.4 療效評(píng)價(jià)

所有患者的療效均以一次131I 治療的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效可分為完全緩解、部分緩解、無(wú)效、復(fù)發(fā)和甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減）[1]。將完全緩解、甲減評(píng)價(jià)為甲亢治愈，而部分緩解、無(wú)效和復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)為甲亢未愈。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，方差齊的計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用卡方檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 貧血組患者131I 治療前貧血嚴(yán)重程度、細(xì)胞學(xué)分類(lèi)及131I 治療后HGB 恢復(fù)情況

131I 治療前，輕度貧血患者占92.21%（71/77），其余的7.79%（6/77）均為中度貧血，輕、中度貧血患者的性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[100%（15/15）對(duì)98.39%（61/62），χ2=0.00，P>0.05）]；未見(jiàn)重度和極重度貧血。

由表1 可知，貧血組患者的細(xì)胞學(xué)分類(lèi)以正常細(xì)胞性貧血最常見(jiàn)，占總數(shù)的57.14%（44/77）。男性中正常細(xì)胞性貧血的占比高于女性[80.00%（12/15）對(duì)51.61%（32/62）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.97，P<0.05）；小細(xì)胞低色素性和大細(xì)胞性貧血分別占總數(shù)的41.56%（32/77）和1.30%（1/77）。

表1 77 例貧血組Graves 甲亢患者中男性與女性131I 治療前貧血嚴(yán)重程度、細(xì)胞學(xué)分類(lèi)的比較[例（%）]Table 1 Comparison of anemia severity, cytological classification between men and women in 77 patients with Graves' hyperthyroidism in anemia group before 131I treatment[case(%)]

由表2 可知，131I 治療后2～4 周，貧血組患者的HGB 恢復(fù)率（HGB 恢復(fù)正常的患者所占百分比）為67.53%（52/77），男性、女性HGB 恢復(fù)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；輕度貧血患者的HGB 恢復(fù)率比中度貧血患者高（P<0.05）；正常細(xì)胞性與小細(xì)胞低色素性貧血患者HGB 恢復(fù)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）。

表2 77 例貧血組Graves 甲亢患者131I 治療后2～4 周HGB 的恢復(fù)情況Table 2 Hemoglobin concentration recovery condition at 2-4 weeks after 131I treatment in 77 anemia patients with Graves'hyperthyroidism

2.2 2 組Graves 甲亢患者131I 治療前、后HGB 的變化

與普通組比較，貧血組患者131I 治療前HGB基線值[（104.19±10.56）g/L 對(duì)（126.28±10.09）g/L]及 治 療后2～4 周 的HGB[（120.90±16.20）g/L 對(duì)（137.84±10.41）g/L]均較低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?13.69、?7.86，均P<0.05）。貧血組和普通組131I 治療后2～4 周的HGB 較治療前均明顯增高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?12.40、?12.57，均P<0.05）。

2.3 2 組Graves 甲亢患者的臨床特點(diǎn)及131I 治療效果

2 組Graves 甲亢患者均以中青年女性多見(jiàn)，2 組間年齡、性別比、甲狀腺質(zhì)量、131I 治療劑量及每克甲狀腺組織131I 劑量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；2 組患者Graves 甲亢總治愈率為87.20%（143/164），貧血組和普通組的Graves 甲亢治愈率分別為87.01%和87.36%，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 2 組Graves 甲亢患者的臨床資料及131I 治療效果的比較Table 3 Comparison of the clinical data and the efficacy of 131I treatment between two groups of Graves' hyperthyroidism patients

3 討論

貧血是甲亢的常見(jiàn)合并癥之一，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與甲亢患者紅細(xì)胞壽命縮短、無(wú)效的紅細(xì)胞生成和鐵利用障礙等因素有關(guān)[2,4]。本研究分析了Graves 甲亢合并貧血患者的貧血嚴(yán)重程度和細(xì)胞學(xué)分類(lèi)，其中92.21%的患者表現(xiàn)為輕度貧血，其余的7.79%均為中度貧血；未見(jiàn)重度和極重度貧血。細(xì)胞學(xué)分類(lèi)以正常細(xì)胞性貧血最常見(jiàn)，占57.14%；小細(xì)胞低色素性和大細(xì)胞性貧血分別占41.56%和1.30%。這與劉真真等[3]的報(bào)道一致。

造血系統(tǒng)對(duì)電離輻射較敏感，造血干細(xì)胞、骨髓血竇等造血組織經(jīng)輻射損傷后可影響機(jī)體的造血功能[5-6]。131I 在治療甲亢的過(guò)程中，主要分布于甲狀腺，但少量的131I 可隨血液流經(jīng)骨髓，產(chǎn)生的β、γ 射線直接作用于骨髓；此外，分布于體內(nèi)其他部位的131I 發(fā)射的γ 射線亦可穿透組織照射骨髓。因此，觀察131I 治療后HGB 的變化，可在一定程度上了解131I 治療甲亢對(duì)紅系造血的影響，具有重要的臨床意義。然而，本研究結(jié)果顯示，131I治療甲亢后2～4 周HGB 并未下降，其原因可能為電離輻射對(duì)造血功能的影響與骨髓吸收劑量密切相關(guān)，而本研究中最大的131I 治療劑量為555 MBq，相應(yīng)的骨髓吸收劑量?jī)H19.43 cGy，與張永學(xué)和黃鋼[7]的觀點(diǎn)一致（131I 治療甲亢的骨髓吸收劑量為19.43 cGy），尚不足以影響機(jī)體造血功能。有研究結(jié)果顯示，對(duì)輻射最敏感的哺乳動(dòng)物細(xì)胞——小鼠骨髓干細(xì)胞接受低劑量照射（80～200 cGy）時(shí)，其平均致死劑量為95 cGy，接受高劑量照射（400～600 cGy）時(shí)，其平均致死劑量高達(dá)275 cGy[8]。

在本研究中，131I 治療后2～4 周，貧血組和普通組患者的HGB 均較治療前明顯升高，貧血組HGB 恢復(fù)正常的患者達(dá)67.53%，其中，輕度貧血患者的HGB 恢復(fù)率（71.83%）明顯高于中度貧血患者（16.67%）；正常細(xì)胞性、小細(xì)胞低色素性患者的HGB 恢復(fù)率分別為77.27%、56.25%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大細(xì)胞性貧血患者因病例數(shù)少而未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。本研究結(jié)果表明Graves 甲亢合并的貧血是可逆的，2 組患者經(jīng)131I 治療后HGB 升高的原因考慮為：隨著Graves 甲亢病情的減輕，其導(dǎo)致的HGB 降低效應(yīng)逐漸減弱，HGB 逐漸升高，輕度貧血患者的HGB 較易恢復(fù)正常。此外，針對(duì)貧血的對(duì)癥治療可能對(duì)Graves 甲亢合并貧血患者HGB的恢復(fù)起到一定的作用。

131I 治療是甲亢的主要治療方法之一，具有費(fèi)用低廉、安全有效的優(yōu)點(diǎn)[9-10]，且適用于合并血液系統(tǒng)異常的甲亢的治療。有研究者報(bào)道，131I 治療甲亢的一次治愈率可達(dá)70%以上[11-14]。在本研究中，131I 治療甲亢的一次治愈率較高，2 組患者的總治愈率為87.20%，其原因可能與131I 治療劑量較大且剔除了巨大甲狀腺腫（質(zhì)量>90 g）合并Graves 甲亢患者有關(guān)。2 組患者間臨床特點(diǎn)（年齡、性別比、甲狀腺質(zhì)量、131I 劑量及每克甲狀腺組織131I 劑量）和甲亢治愈率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明Graves 甲亢合并貧血患者的131I 治療效果與普通Graves 甲亢患者類(lèi)似。

總之，本研究結(jié)果顯示，Graves 甲亢合并貧血患者主要表現(xiàn)為輕度貧血，細(xì)胞學(xué)分類(lèi)以正常細(xì)胞性貧血常見(jiàn)；其采用131I 治療是安全、有效的。Graves 甲亢患者經(jīng)131I 治療后短期內(nèi)的HGB 明顯升高，合并貧血的Graves 甲亢患者的HGB 多數(shù)在短期內(nèi)可恢復(fù)正常，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明姚曉波負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文的撰寫(xiě)和修改；肖林林、張然、夏俊勇負(fù)責(zé)患者的隨訪、臨床資料的收集；王明明負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)、論文最終版本的修訂。