肺高血壓(PH)是由多種異源性疾病或因素導致的以肺循環(huán)壓力異常增高為特征的病理狀態(tài)或疾病，可進展為右心衰竭甚至死亡[1]。肺動脈高壓(PAH)屬于PH的第一大類，是表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下肺動脈壓力、肺血管阻力異常升高合并不同程度右心功能損傷的慢性進展性疾病[1]。超聲心動圖具有無創(chuàng)的優(yōu)勢，廣泛應用于評估PAH患者的右心功能[2]。研究表明，整體縱向應變(GLS)可評估患者的右心功能[3]，但是存在負荷依賴性缺陷，這可能會影響心功能評估的準確性[4]，尤其是對后負荷水平較高的PAH患者。Russell等[5]提出了一種通過量化心肌做功評價心功能的無創(chuàng)性技術(shù)，定義為壓力-應變環(huán)(PSL)。它結(jié)合了GLS和通過無創(chuàng)方式調(diào)整獲得的心室壓力曲線數(shù)據(jù)，并且進一步將PSL的面積等同為心肌做功指數(shù)。本研究以PSL作為主要參考點，從量化的心肌做功角度評估PAH患者的右心功能和預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2018年1月至2020年6月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院診斷為PAH的患者，共52例。PAH患者的診斷標準嚴格按照2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會肺高血壓診斷和治療指南[1]。納入標準：年齡≤75歲；靜息狀態(tài)下，右心導管測量肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg，肺小動脈楔壓(PAWP)≤15 mmHg且肺血管阻力(PVR)>3 Wood單位(1 Wood=80 dyn·s·cm-5)。排除標準為：左心疾病相關(guān)PH；呼吸系統(tǒng)疾病和(或)缺氧所致PH；合并心律失常(如心房顫動或撲動、束支傳導阻滯等)或嚴重并發(fā)癥；妊娠期婦女；超聲心動圖檢查中圖像不清的患者；失訪。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 臨床數(shù)據(jù)收集

確定所有符合條件的入組患者，搜集并登記患者年齡、性別、手機號碼、基本病史信息、PAH的亞類分型、右心導管檢測數(shù)值、靶向藥物使用情況，最近門診腦鈉肽(BNP)檢驗數(shù)據(jù)等。嚴格按照美國胸科協(xié)會給出的6 min步行試驗指南[6]，陪同并指導患者完成6 min步行試驗并記錄6 min步行距離(6MWD)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織心功能分級(WHO-FC)判斷患者的心功能分級[7]。

1.3 經(jīng)胸心臟彩超圖像采集

每位患者入組后均行超聲心動圖檢查。采用GE Vivid E95心臟彩超機，配備M5S超聲探頭(1.5～4.5MHz)，同步連接心電圖。按照美國超聲心動圖協(xié)會的建議采集胸骨旁左心室長軸切面、心尖五腔心切面、心尖四腔心切面、心尖二腔心切面和心尖三腔心切面[8]。在右室為主心尖四腔心切面測量三尖瓣反流速度，通過簡化的Bernoulli方程計算肺動脈收縮壓(sPAP)；在M型超聲模式下通過測量收縮期三尖瓣環(huán)的位移獲得三尖瓣環(huán)收縮期位移(TAPSE)；分別描記右室舒張末期面積和右室收縮末期面積，計算面積變化分數(shù)(FAC)。自動描記心內(nèi)膜邊界，手動調(diào)節(jié)達到最佳，利用二維斑點追蹤技術(shù)獲得右室整體縱向應變(RVGLS)。

1.4 右心心肌做功參數(shù)計算

將采集的所有圖像導入脫機工作站EchoPAC，選擇心尖五腔心切面，利用左室流出道頻譜確定主動脈瓣關(guān)閉時間。先獲得RVGLS，然后在Myocardiac Work模式下選擇輸入sPSP作為峰值右室壓，軟件輸出右室整體做功指數(shù)(RVGWI)、右室整體有用功(RVGCW)、右室整體無用功(RVGWW)、右室整體做功效率(RVGWE)。RVGWI為右心室從三尖瓣閉合到三尖瓣開放這一段時間內(nèi)心肌所做的總功，RVGCW=收縮期心肌縮短所做功+等容舒張期心肌伸長所做功，RVGWW=收縮期心肌伸長所做功+等容舒張期心肌縮短所做功，RVGWE=RVGCW/(RVGCW+RVGWW)[9-11]。

1.5 隨訪

患者每3個月進行1次電話隨訪或門診隨訪，時間截至2021年1月。主要臨床惡性事件定義為：再入院、加用靶向藥物或在原有用藥基礎(chǔ)上加大劑量。

1.6 統(tǒng)計學分析

正態(tài)分布資料用均值±標準差表示，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(P25,P75)表示。心肌做功參數(shù)與臨床心功能評估參數(shù)的關(guān)系采用相關(guān)性分析。采用COX回歸模型分析肺動脈高壓患者發(fā)生臨床惡性事件的影響因素。利用受試者工作特征曲線曲線評價心肌做功參數(shù)對患者發(fā)生臨床惡性事件的預測價值，用Kaplan-Meier生存曲線分析患者預后。統(tǒng)計學分析使用SPSS 21.0軟件，使用GraphPad Prism 8.0進行作圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

52例PAH患者平均年齡(44.1±13.2)歲，女性44例，男性8例。BNP為188.0(44.5，435.5)pg/mL，6MWD為(430.6±109.7)m。根據(jù)世界衛(wèi)生組織心功能分級標準，心功能Ⅰ級15例、Ⅱ級16例、Ⅲ級18例、Ⅳ級3例。特發(fā)性PAH 5例，結(jié)締組織病相關(guān)PAH 33例，先天性心臟病相關(guān)PAH為4例，門脈高壓相關(guān)PAH 1例，慢性血栓栓塞性PAH 6例，未知因素所致PH 3例。有5例患者未使用靶向藥物治療，35例患者使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，35例患者使用5型磷酸二酯酶抑制劑，3例患者使用利奧西呱，7例患者使用前列環(huán)素類似物。右心導管數(shù)據(jù)顯示，sPAP為(72.9±18.0mm)Hg，肺動脈舒張壓為(34.8±8.3mm)Hg，mPAP為(48.8±10.5)mmHg，PAWP為(10.5±3.8)mmHg，心輸出量為(4.6±1.6)L/min，心指數(shù)為(2.9±0.9)L/(min·m2)，PVR為(785.8±403.9)dyn·s·cm-5。

2.2 常規(guī)超聲參數(shù)與右心心肌做功參數(shù)

在常規(guī)超聲參數(shù)中，PAH患者的sPAP為(74.0±27.4)mmHg，TAPSE為(16.5±3.5)mm，F(xiàn)AC為(31.2±12.2)%，RVGLS為(-13.5±4.3)%。右心心肌做功參數(shù)顯示，RVGWE為(83.4±10.5)%，RVGWI為(650.1±361.5)mmHg%，RVGCW為(938.8±413.0)mmHg%，RVGWW為(175.9±144.7)mmHg%。

2.3 右心心肌做功參數(shù)與臨床心功能參數(shù)相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，RVGWE與6MWD、FAC、RVGLS顯著相關(guān)；RVGWI與TAPSE、FAC、RVGLS相關(guān)；RVGCW與TAPSE、FAC、RVGLS相關(guān)；RVGWW與6MWD、FAC、RVGLS顯著相關(guān)(P均<0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示，BNP與RVGWE、RVGWI顯著相關(guān)；WHO-FC與RVGWE、RVGWW顯著相關(guān)。見表1。

表1 右心心肌做功參數(shù)與臨床心功能參數(shù)相關(guān)性分析

2.4 COX回歸分析PAH患者發(fā)生臨床惡性事件的影響因素

截至2021年1月，PAH患者平均隨訪395.0(266.5，415.8)d。在隨訪期間，有13例患者發(fā)生臨床惡性事件，包括11例患者再入院，2例患者在原有治療基礎(chǔ)上藥物加量。綜合患者是否發(fā)生臨床惡性事件以及發(fā)生事件的時間，進行COX單因素回歸分析，選取單因素回歸分析中P<0.05的指標納入COX多因素回歸模型中進一步分析，結(jié)果顯示，RVGWE是患者臨床預后的獨立保護因素。見表2。

表2 PAH臨床預后影響因素COX回歸分析

2.5 右心心肌做功參數(shù)預測PAH患者發(fā)生臨床惡性事件的價值

ROC曲線分析顯示，BNP(AUC=0.696，P=0.035)、6MWD(AUC=0.718，P=0.020)、sPAP(AUC=0.699，P=0.033)、FAC(AUC=0.769，P=0.004)、RVGLS(AUC=0.781，P=0.003)，RVGWE(AUC=0.872，P<0.001)、RVGWW(AUC=0.840，P<0.001)對于PAH患者預后均有判斷價值。其中RVGWE的預判價值最高，最佳截斷值為81.5%，靈敏度為92.3%，特異度為76.9%；RVGWW的預判價值次之，最佳截斷值為177.0 mmHg%，靈敏度為84.6%，特異度為76.9%。以RVGWE臨界值為81.5%為線對PAH患者分組，生存分析顯示，RVGWE≤81.5%組更易發(fā)生臨床惡性事件(P<0.001)；以RVGWW臨界值為177.0 mmHg%為線對PAH患者分組，K-M生存分析顯示，RVGWW≥177.0 mmHg%組更易發(fā)生臨床惡性事件(P<0.001)。見圖1。

圖1 心肌做功參數(shù)RVGWE、RVGWW ROC曲線和Kaplan-Meier曲線

3 討論

PAH患者的右心功能直接影響預后[12]，準確評估右心功能對臨床診療具有重要指導意義。PSL是由Russell等[5]在Urheim等[13]的研究基礎(chǔ)上進行改良后提出的一項定量評估心肌做功的新方法，優(yōu)點在于將二維斑點追蹤應變和后負荷(大動脈收縮期峰值壓力)結(jié)合，以與心室收縮期峰值壓力相等的大動脈收縮期峰值壓力表示心室壁應力，以節(jié)段心肌在心臟收縮與舒張期運動時發(fā)生的相對變形(即應變)表示節(jié)段長度，獲得心肌做功。本研究首次應用PSL探討PAH患者右心功能的損害程度及其對預后的影響，旨在為臨床提供更多診療參考依據(jù)。

Butcher等[14]將右心心肌做功應用于評價射血分數(shù)降低性心力衰竭(HFrEF)患者，發(fā)現(xiàn)RVGCW可以很好地評價患者的右心收縮功能，并且其與侵入性獲得的每搏量及每搏量指數(shù)具有很好的相關(guān)性。在臨床上，目前主要使用心力衰竭標記物如BNP[15]，運動能力測試(如6MWD[16])和其他超聲心動圖參數(shù)(如TAPSE[17]、FAC[18]和RVGLS[3]等)評估PAH患者的心功能。本研究發(fā)現(xiàn)右心心肌做功參數(shù)與臨床心功能評估參數(shù)具有良好相關(guān)性，說明右心心肌做功參數(shù)可確定PAH患者當前心功能狀態(tài)。

RVGLS是目前較新通過心肌形變技術(shù)評估心功能的手段，能更早發(fā)現(xiàn)細微的右心功能障礙[19]，但是其較大程度依賴于后負荷的變化，PSL的提出彌補了這一缺陷[20]。在一項左心高后負荷的研究中，Chan等[11]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者與正常對照者的左室整體縱向應變、左室射血分數(shù)并沒有明顯差異，但中度至重度高血壓患者的心肌做功指數(shù)顯著升高，此現(xiàn)象正是心肌在應對高后負荷時，維持左室收縮功能的代償機制，說明心肌做功參數(shù)能更早反映高后負荷存在時心功能的變化。本研究為右心高后負荷研究，同樣證實了這一觀點。COX多因素回歸分析顯示，在對臨床心功能評估參數(shù)進行調(diào)整后，RVGWE為患者臨床預后的獨立保護因素(HR=0.887，95%CI:0.794～0.992，P=0.035)。ROC曲線分析進一步表明，RVGWE和RVGWW顯示出更強的臨床預后評估價值，優(yōu)于傳統(tǒng)超聲參數(shù)和二維斑點追蹤參數(shù)，RVGWE的靈敏度為92.3%，特異度為76.9%，RVGWW的靈敏度為84.6%，特異度為76.9%。RVGWE和RVGWW可以作為新的臨床預測指標用于指導PAH患者的治療。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)RVGWE≤81.5%或者RVGWW≥177.0 mmHg%的患者更易發(fā)生臨床惡性事件。PAH為持續(xù)進展性疾病，若得不到有效治療，在持續(xù)高后負荷的作用下，右心功能會由代償期向失代償期發(fā)展。右心在解剖結(jié)構(gòu)上與左心存在很大的不同，右心更能耐受容量負荷而不耐受壓力負荷[21]。因此，PAH患者較高血壓患者會更早出現(xiàn)心功能不全。右心心肌做功參數(shù)可以準確定量PAH患者的右心功能變化，以RVGWE=81.5%或者RVGWW=177.0 mmHg%為右心功能由代償期向失代償期進展的警戒值，能幫助臨床醫(yī)生盡早判斷患者的心功能狀態(tài)。

本研究尚存在一定的不足，樣本量較少，隨訪時間較短，研究結(jié)果仍待進一步擴大樣本量分析；由于在使用靶向藥物前未采集患者右心心肌做功數(shù)據(jù)，無法從心肌做功角度探討靶向藥物對右心功能的作用。

綜上所述，無創(chuàng)性壓力-應變環(huán)技術(shù)可以很好地評估肺動脈高壓患者的右心功能，且心肌做功參數(shù)RVGWE和RVGWW是預測患者臨床結(jié)局的有效指標。