王成艷 孫美玉 劉愛連 王夢遙 吳雅楠 馬麗穎

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer, EC）是女性常見惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年上升。2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International Gynecology and Obstetrics,FIGO）發(fā)布的 EC 診治指南[1]將 EC 分為2 型：Ⅰ型為雌激素依賴型，包括中高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，常見于絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期女性，可能與子宮內(nèi)膜復(fù)雜不典型增生的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，預(yù)后較好；Ⅱ型為非雌激素依賴型，包括低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞癌、乳頭狀漿液性腺癌、癌肉瘤等少見病理類型，絕經(jīng)后婦女好發(fā)，多起源于萎縮的子宮內(nèi)膜，預(yù)后較差。其中，Ⅰ型EC 占所有EC的80%~90%，而Ⅱ型EC 發(fā)病率僅為10%~20%[2]。EC 的組織學(xué)分型與治療方案的選擇和預(yù)后評估密切相關(guān)[3]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評價(jià)EC 的組織學(xué)分型非常重要。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）的雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型通過利用多個(gè)定量參數(shù)從擴(kuò)散、灌注、異質(zhì)性等角度無創(chuàng)性評估病變特點(diǎn)，進(jìn)而更全面、準(zhǔn)確地反映腫瘤組織的微觀情況，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、腎癌及卵巢癌病理組織學(xué)類型的鑒別診斷。目前，關(guān)于IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型評價(jià)EC 組織學(xué)分型的研究鮮有報(bào)道，本研究旨在探討IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型各參數(shù)在EC 組織學(xué)分型中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2015 年10 月－2019年8 月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行盆腔MRI 檢查的 EC 病人 51 例，年齡 34~75 歲，平均年齡（57.5±10.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為EC；②術(shù)前均行盆腔MRI 平掃及IVIM 序列掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI 檢查前接受放療或化療；②MRI上腫瘤體積較?。ǎ? cm2）或存在運(yùn)動(dòng)偽影等因素，影響參數(shù)測量者；③存在淋巴脈管間隙浸潤。51 例EC 病人中包括Ⅰ型31 例，Ⅱ型20 例。

1.2 設(shè)備與方法 采用GE 1.5 T Signa HDxt MR 設(shè)備進(jìn)行盆腔MRI 掃描，選擇體部8 通道相控陣線圈，掃描范圍從骶髂關(guān)節(jié)至恥骨聯(lián)合水平。檢查前囑病人禁食5～6 h，并適度憋尿。掃描序列及參數(shù)：①橫斷面 T1WI，TR 580 ms，TE 10.0 ms，層厚 6.5 mm，層間距 1 mm，F(xiàn)OV 30 cm×30 cm，矩陣 320×192，激勵(lì)次數(shù)2；②橫斷面脂肪抑制T2WI，TR 4 720 ms，TE 88.4 ms，層厚 6.5 mm，層間距 1 mm，F(xiàn)OV 30 cm×30 cm，矩陣 228×224，激勵(lì)次數(shù) 3；③矢狀面 IVIM，b值取 0、20、50、100、150、200、400、800、1 200、2 000、3 000 s/mm2，TR 3 000 ms，TE 100 ms，層厚 7 mm，層間距 1 mm，F(xiàn)OV 40 cm×40 cm，矩陣 128×128，激勵(lì)次數(shù)2；④肝臟容積加速采集成像（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，采用釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）注射液（馬根維顯，拜耳先靈醫(yī)藥公司），經(jīng)肘前靜脈注射，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s。

1.3 影像分析及興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫 將IVIM 影像傳至GE ADW 4.6 工作站，采用Functool 工具包中的MADC 軟件進(jìn)行后處理。由2名分別有5 年和10 年診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師分別測量雙指數(shù)模型參數(shù)[包括慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)（slow apparent diffusion coefficient，ADC-slow）、快速表觀擴(kuò)散系數(shù) （fast apparent diffusion coefficient，ADC-fast）、灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，f）]和拉伸指數(shù)模型參數(shù) [包括水分子擴(kuò)散分布指數(shù)（distributed diffusion coefficient, DDC）、擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)（the heterogeneity of intravoxel diffusion, α）]。結(jié)合常規(guī)T1WI、T2WI 和 LAVA 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像，在 IVIM 影像中選擇腫瘤最大層面手動(dòng)勾畫ROI，盡可能大地包括腫瘤，避開腫瘤邊緣、明顯的囊變、壞死、出血和血管等區(qū)域。2 名醫(yī)師分別測量上述參數(shù)，每個(gè)ROI測量3 次，取平均值，最終測量結(jié)果取2 名醫(yī)師測量結(jié)果的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2 組間比較采用Fisher 確切概率法。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient，ICC）評價(jià)2 名醫(yī)師測量IVIM 序列參數(shù)的一致性，ICC<0.40 為一致性差，0.40≤ICC<0.75 為一致性中等，ICC≥0.75 為一致性良好。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線評估各參數(shù)鑒別Ⅰ型與Ⅱ型EC 的閾值、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）與準(zhǔn)確度。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組病人一般資料比較 Ⅰ型EC 31 例，年齡34～75 歲，平均（55.6±11.6）歲；Ⅱ型 EC 20 例，年齡47～75 歲，平均（60.4±6.9）歲，2 組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.856，P=0.07）。Ⅰ型與Ⅱ型 EC 病理類型、分化程度存在差異（均P<0.05），臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 2 組EC 病人臨床病理特征的比較

2.2 2 名觀察者所測數(shù)據(jù)的一致性分析 2 名觀察者測量 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC、α 值的 ICC 分別為 0.924、0.961、0.941、0.933、0.890，一致性較好（均 ICC≥0.75）。

2.3 2 組間IVIM 參數(shù)的比較 Ⅰ型組的ADC-slow值、DDC 值均高于Ⅱ型組（均 P<0.05）；ADC-fast 值低于Ⅱ型組（P<0.05）。2 組間 f 值和α 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P>0.05）（表 2，圖 1、2）。

表2 Ⅰ型和Ⅱ型EC 病人的IVIM 參數(shù)比較

圖1 Ⅰ型 EC 病人，女，71 歲。A 圖為 T2WI 影像；B-F 圖為IVIM 參數(shù)圖，分別為 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC 和 α 圖，病灶的 ADC-slow=0.458×10-3 mm2/s，ADC-fast=27.6×10-3 mm2/s，f=0.172，DDC=0.551×10-3 mm2/s，α=0.620。

2.4 ADC-slow、ADC-fast、DDC 值鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EC 的效能 ROC 曲線分析顯示，當(dāng)ADC-slow=0.500×10-3mm2/s 時(shí)鑒別Ⅰ型和Ⅱ型 EC 的 AUC 最大（0.926）（圖 3、4），診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為80.0%、90.3%、86.3%，見表3。

表3 ADC-slow、ADC-fast 及DDC 值鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EC 的效能

圖3 ADC-slow、DDC 值鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EC 的ROC 曲線

3 討論

圖2 Ⅱ型 EC 病人，女，59 歲。A 圖為 T2WI 影像；B-F 圖為IVIM 參數(shù)圖，分別為 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC 和 α 圖，病灶的 ADC-slow=0.396×10-3 mm2/s，ADC-fast=21.6×10-3 mm2/s，f=0.338，DDC=0.730×10-3 mm2/s，α=0.700。

圖4 ADC-fast 值鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EC 的ROC 曲線

近年來廣泛采用擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）來評估EC 的病理類型和分化程度，但平均ADC 值能否預(yù)測EC 的病理類型與分化程度目前仍存在爭議。然而，由DWI 序列衍生而來的基于IVIM 的雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型則可通過多個(gè)參數(shù)更準(zhǔn)確地反映病變特征。既往研究發(fā)現(xiàn)，IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型在EC 的診斷、分級與分期中有重要價(jià)值。2019 年，林等[4]對IVIM微灌注參數(shù)與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast enhanced,DCE）灌注及通透性參數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，但由于樣本量較?。á裥?0 例，Ⅱ型6 例），未發(fā)現(xiàn)IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)在Ⅰ型和Ⅱ型EC 中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，IVIM 雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型有助于鑒別EC 的組織學(xué)分型。本研究結(jié)果顯示，Ⅱ型EC 的 ADC-slow、DDC 值低于Ⅰ型，說明Ⅱ型 EC 的水分子擴(kuò)散受限更明顯。與田等[5]及Zhang 等[6]研究結(jié)果類似，但他們按照病理類型、病理分級及臨床分期分為不同風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行比較。分析原因可能是Ⅱ型EC 細(xì)胞異型性顯著，細(xì)胞器數(shù)量多，核大而深染，胞質(zhì)變少，核質(zhì)比變高，胞內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)受限更明顯；同時(shí)，Ⅱ型EC 細(xì)胞增殖迅速，細(xì)胞密度增加，細(xì)胞外間隙減小，胞外水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)明顯受限，故ADC-slow、DDC 值減小。本研究還發(fā)現(xiàn)Ⅱ型EC的ADC-fast 值高于Ⅰ型，可能是由于Ⅱ型EC 病人血清中的血管內(nèi)皮生長因子含量高于Ⅰ型，導(dǎo)致Ⅱ型EC 微血管密度增加[7-8]；間質(zhì)中薄壁毛細(xì)血管豐富，血流灌注量增加，故ADC-fast 值增大。但是，Satta等[9]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜樣腺癌ADC-fast 值高于非子宮內(nèi)膜樣腺癌[分別為（12.67±10.38）×10-3mm2/s、（7.10±2.75）×10-3mm2/s，P<0.01]，推測可能與非子宮內(nèi)膜樣腺癌中的腫瘤細(xì)胞生長迅速但新生血管生成不足，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧，進(jìn)而腫瘤組織發(fā)生壞死，血流灌注減低。分析上述研究結(jié)果不同的原因，可能與病例入組標(biāo)準(zhǔn)、b 值的數(shù)量和取值等有關(guān)。由于IVIM 研究EC 組織學(xué)分型的相關(guān)文獻(xiàn)較少，有待進(jìn)行更深入的研究。

理論上ADC-fast 與f 值存在相關(guān)性或一致性[10]，f 值應(yīng)隨微循環(huán)灌注增加而增大。本研究中Ⅱ型組EC 的f 值與Ⅰ型組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其f 值低于Ⅰ型，與田等[5]研究結(jié)果相仿，但與Zhang 等[6]研究結(jié)果不同。其原因是由于f 值除與微血管灌注有關(guān)外，還受組織內(nèi)水分子總體運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的影響。由于Ⅱ型EC 組織含囊變、壞死、出血等多種成分，影響水分子運(yùn)動(dòng)的因素明顯增加，故f 值減小。正是由于微循環(huán)灌注與組織水分子運(yùn)動(dòng)的雙重影響，導(dǎo)致Ⅰ型與Ⅱ型EC 的f 值無顯著差異。

本研究中Ⅱ型EC 的α 值略低于Ⅰ型，與田等[5]的研究結(jié)果有一定差異?？紤]是由于Ⅱ型EC 惡性度高，腫瘤細(xì)胞分化程度差，生長迅速，容易出現(xiàn)缺血、壞死，水分子運(yùn)動(dòng)方式復(fù)雜，擴(kuò)散異質(zhì)性更高，故α 值減低。然而，α 值亦可反映組織微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性[11]，與微觀壞死程度、新生血管扭曲變形、細(xì)胞多形性等呈正相關(guān)[12]；而Ⅱ型EC 組織微觀結(jié)構(gòu)異質(zhì)性明顯，故α 值增大。由此可見，上述兩種因素的影響使得α 值在2 組間的差異不顯著。

本研究尚存在一些局限性：①由于病人樣本量較小，未進(jìn)行不同臨床分期各參數(shù)值差異的比較；②b 值數(shù)量的選擇及取值缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；③勾畫ROI 時(shí)避開了囊變、壞死區(qū)域，主要選擇病變最大層面的實(shí)性部分，因此不能反映腫瘤組織的整體情況。在未來的研究中，將優(yōu)化b 值的數(shù)量和取值，并基于腫瘤全域的參數(shù)測量以便更準(zhǔn)確地反映腫瘤組織的異質(zhì)性，為術(shù)前評估EC 病理特征提供更有價(jià)值的信息。

總之，雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型對于Ⅰ型與Ⅱ型EC 的鑒別診斷有十分重要的價(jià)值，且雙指數(shù)模型的參數(shù)ADC-slow 值的診斷效能更大。IVIM 雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型可以術(shù)前預(yù)測EC 組織學(xué)分型，為臨床醫(yī)生制定合理、全面的診療方案提供更準(zhǔn)確的參考信息。