羅汶鑫，王濤，汪周峰，楊瀾，李為民

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563000)

多原發(fā)肺癌的概念最早于1924年由Beyreuther提出[1]，指同一患者肺內(nèi)不同部位同時(shí)或先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上原發(fā)性惡性腫瘤[2]。根據(jù)各癌腫發(fā)生時(shí)間的關(guān)系，分為同時(shí)多原發(fā)肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)和異時(shí)多原發(fā)肺癌。近年來(lái)，隨著低劑量螺旋CT篩查肺癌的普及、影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及醫(yī)務(wù)人員對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的提高，sMPLC特別是影像表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃樣病灶的sMPLC發(fā)病率明顯上升。研究[3]發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)治療肺癌患者中約15%的患者存在兩個(gè)或兩個(gè)以上肺癌病灶，可以是相互獨(dú)立的多原發(fā)肺癌，亦或是肺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差異顯著，但鑒別診斷卻有一定難度。目前，臨床上使用的最為廣泛的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)有1975年Martini 和 Melamed 首次提出的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和2014年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(the american college of chest physicians，ACCP)制定發(fā)布的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,4]。另外，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(the international association for the study of lung cancer，IASLC)在第8版TNM分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中提出，表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)或多發(fā)貼壁型腺癌的肺癌應(yīng)被視為獨(dú)立的一類(lèi)多發(fā)肺癌亞群[5]。然而，目前sMPLC，特別是磨玻璃樣sMPLC，其臨床病理特征和預(yù)后尚未完全闡明。本研究通過(guò)對(duì)比磨玻璃樣患者和實(shí)性sMPLC患者的臨床病理特征及總體生存期(overall survival，OS)，旨在探討磨玻璃樣sMPLC患者的臨床病理特征及預(yù)后，為臨床上更精準(zhǔn)的處理該疾病提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月年至 2018年12月于四川大學(xué)華西醫(yī)院接受手術(shù)治療的502例同時(shí)多原發(fā)肺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)癌灶影像特征[6-7]分為磨玻璃樣組(所有癌腫均為磨玻璃樣病灶，n=254)和實(shí)性組(存在一個(gè)或一個(gè)以上的實(shí)性病灶，n=248)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)類(lèi)型不同；(2)組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)，腫瘤位于不同肺葉，且無(wú)N2、N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非我院首診患者；(2)臨床病理資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 臨床病理資料收集 通過(guò)四川大學(xué)華西醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床病理信息，包括人口學(xué)信息(年齡、性別、吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往惡性腫瘤病史)、影像信息(腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤密度)、病理診斷信息(病理類(lèi)型、臟層胸膜受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、基因突變信息及治療方式。非吸煙肺癌的定義為肺癌患者終生吸煙數(shù)量未超過(guò)100支[8]。病理分型依據(jù) WHO 肺腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將肺癌分為腺癌、鱗癌和其他類(lèi)型(腺鱗癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌等)[9]。

1.2.2 基因突變檢測(cè) 通過(guò)收集患者的腫瘤組織樣本，行多基因panel高通量測(cè)序(8基因panel或56基因panel，人多基因突變檢測(cè)通用試劑盒，燃石醫(yī)學(xué)，中國(guó)廣州)，所檢測(cè)基因包括8個(gè)常見(jiàn)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)驅(qū)動(dòng)基因(EGFR、ALK、RET、BRAF、KRAS、ROS1、MET及ERBB2)。

1.2.3 預(yù)后隨訪(fǎng) 通過(guò)查閱電子病歷系統(tǒng)或電話(huà)對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)時(shí)間起于確診為 sMPLC的日期，止于2020年1月31日或死亡日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與處理。計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier 法繪制，并行 Log-rank 檢驗(yàn)；單因素和多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較

2009年1月年至 2018年12月于四川大學(xué)華西醫(yī)院接受手術(shù)治療的肺癌患者共有15 230例，其中同時(shí)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上肺癌病灶的患者有753例，占同期手術(shù)肺癌患者的4.9%。在753例多發(fā)肺癌患者中，最終納入sMPLC患者502例(3.3%)。sMPLC患者的診斷時(shí)年齡范圍為 28～80歲，中位年齡為59歲。大多數(shù)患者為女性(63.8%，320/502)和非吸煙者(76.5%，384/502)。有惡性腫瘤家族史者106例(21.1%)，其中有肺癌家族史 55例(11.0%)。既往惡性腫瘤病史陽(yáng)性患者有40例(8.0%)。絕大多數(shù)患者(76.3%，383/502)存在兩個(gè)肺癌病灶，23.7%(119/502)的患者存在三個(gè)或三個(gè)以上肺癌病灶。10.3%(52/502)的患者腫瘤位于同一肺葉，58.6%(294/502)的患者腫瘤位于同側(cè)不同肺葉，31.1%(156/502)的患者腫瘤位于對(duì)側(cè)肺。磨玻璃樣組中女性、非吸煙者的比例高于實(shí)性組(P<0.05)，且年齡更小(P<0.05)，更多患者存在惡性腫瘤家族史(P<0.05)。兩組患者既往惡性腫瘤病史陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，磨玻璃樣組患者存在三個(gè)或三個(gè)以上癌腫的比例高于實(shí)性組(P<0.05)，且腫瘤更常分布在同一肺葉(P<0.05)。見(jiàn)圖1、圖2、圖3及表1。

表1 兩組患者患者臨床特征比較[中位數(shù)(范圍)，n(%)]

2.2 sMPLC手術(shù)治療及術(shù)后病理診斷比較

502例sMPLC患者均接受根治性手術(shù)治療。腫瘤位于同側(cè)肺的sMPLC患者中絕大多數(shù)(94.5%，327/346)實(shí)施同期手術(shù)，而腫瘤位于對(duì)側(cè)肺的sMPLC患者中大部分(65.4%，102/156)實(shí)施分期手術(shù)。兩組患者中均大多數(shù)(80.1%和78.2%)采用電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)。兩組患者中均很少(5.2%和7.7%)采用多肺葉切除術(shù)。術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)，磨玻璃樣組相同類(lèi)型腺癌比例高于實(shí)性組(P<0.05)，且腫瘤的最大直徑小于實(shí)性組(P<0.05)。另外，臟層胸膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在實(shí)性組中更多見(jiàn)(P<0.05)。見(jiàn)表2及表3。

表2 sMPLC患者手術(shù)治療情況比較[n(%)]

表3 磨玻璃樣組與實(shí)性組術(shù)后病理特征比較[中位數(shù)(范圍)，n(%)]

2.3 磨玻璃樣組患者的分子基因特征

254例磨玻璃樣sMPLC患者中，有7例患者的所有手術(shù)切除的腫瘤病灶均進(jìn)行了肺癌相關(guān)基因二代測(cè)序。所有患者的不同癌腫之間均表現(xiàn)出不同的基因突變模式。見(jiàn)表4。

表4 7例磨玻璃樣sMPLC患者基因突變情況

2.4 sMPLC患者的預(yù)后分析

sMPLC患者的平均隨訪(fǎng)時(shí)間為(33.9±19.1)個(gè)月。sMPLC患者的1、3、5年OS率分別為98.5%，95.7% 和 87.9%。其中，磨玻璃樣組患者的1、3、5年OS率分別為100.0%、100.0%和96.0%，實(shí)性組患者的1、3、5年OS率分別為97.2%、92.4%和83.4%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單因素分析顯示，實(shí)性病灶、男性、吸煙史、既往惡性腫瘤病史、腫瘤最大直徑、臟層胸膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同病理類(lèi)型及腫瘤切除范圍與sMPLC患者預(yù)后不良相關(guān)(P<0.05)。多因素分析顯示，吸煙史、既往惡性腫瘤病史和臟層胸膜侵犯是sMPLC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)圖4及表5。

表5 sMPLC的預(yù)后因素分析

3 討論

近年來(lái)多原發(fā)肺癌的發(fā)病率明顯升高，給臨床醫(yī)生帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析華西醫(yī)院15 230例手術(shù)肺癌患者，發(fā)現(xiàn)其中sMPLC占約3.3%。既往文獻(xiàn)[10-12]報(bào)道，手術(shù)肺癌患者中2.6%～7.9% 的患者有sMPLC，且呈增加趨勢(shì)。外科手術(shù)治療是目前治療sMPLC的主要手段之一。本研究重點(diǎn)分析了接受手術(shù)治療的sMPLC，尤其是磨玻璃樣sMPLC的臨床病理、分子基因特征及預(yù)后情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，sMPLC患者中磨玻璃樣病灶多見(jiàn)，且磨玻璃樣sMPLC具有獨(dú)特的臨床病理特征，超過(guò)一半(50.6%)的患者在CT掃描上表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃病灶，與Guo等[13]報(bào)道的結(jié)果一致。本研究還表明，與實(shí)性sMPLC不同，磨玻璃樣sMPLC絕大多數(shù)發(fā)生于女性和不吸煙者，且往往發(fā)病年齡更小，診斷時(shí)的中位年齡僅為54歲。值得注意的是，在ITALUNG隨機(jī)肺癌篩查[14]試驗(yàn)中，低劑量CT篩查中發(fā)現(xiàn)16例多原發(fā)性肺癌，占1 406名篩查者的0.43%。提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視多發(fā)磨玻璃病灶的診治，需警惕sMPLC的可能性，特別是對(duì)于年輕、無(wú)吸煙史和女性者。

目前，已有多個(gè)研究證實(shí)了磨玻璃成分和磨玻璃結(jié)節(jié)在預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后中的價(jià)值。Hattori等[15]發(fā)現(xiàn)，磨玻璃成分與I期NSCLC預(yù)后良好呈顯著正相關(guān)，建議可考慮將磨玻璃成分的有無(wú)納入作為T(mén)分期的重要參數(shù)。Fu等[16]也報(bào)道了IA期NSCLC中磨玻璃成分與預(yù)后之間的相關(guān)性。但磨玻璃成分對(duì)于sMPLC的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值少有報(bào)道。本研究證實(shí)，對(duì)于磨玻璃樣sMPLC，外科手術(shù)治療可獲得良好的預(yù)后，5年OS率可達(dá)96.0%，明顯優(yōu)于實(shí)性sMPLC，提示磨玻璃樣sMPLC不僅具有獨(dú)特的臨床病理特征，且通過(guò)外科手術(shù)治療可獲得較好的預(yù)后。而磨玻璃樣多原發(fā)肺癌與實(shí)性多原發(fā)肺癌的腫瘤生物學(xué)行為是否有本質(zhì)差異，還有待進(jìn)一步深入研究。

非吸煙肺癌患者的預(yù)后優(yōu)于吸煙患者，吸煙史已被認(rèn)為是肺癌的一個(gè)預(yù)測(cè)因素[17]。Zheng等[18]對(duì)2289名NSCLC患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NSCLC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)和OS明顯長(zhǎng)于吸煙者(P<0.001)。本研究發(fā)現(xiàn)，在502例接受手術(shù)切除的sMPLC患者中，吸煙史是一個(gè)顯著的預(yù)后預(yù)測(cè)因素(HR=6.896，P=0.035)。Liu等[19]總結(jié)了122例sMPLC手術(shù)患者,結(jié)果也發(fā)現(xiàn),吸煙史是sMPLC 患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=5.021，P=0.023)。因此，發(fā)生在非吸煙者的sMPLC可能是一種特殊的疾病亞群，值得更多的研究和關(guān)注。

臟層胸膜侵犯已被認(rèn)為是影響肺癌患者預(yù)后的侵襲性因素，并被認(rèn)為是TNM分期的關(guān)鍵因素之一，因?yàn)榇嬖谂K層胸膜侵犯時(shí)，腫瘤應(yīng)從T1上升至T2。然而，臟層胸膜侵犯在不同肺癌亞群中的意義仍存在爭(zhēng)議。Tian等[20]研究表明，臟層胸膜侵犯是根治切除的pN0 NSCLC的不良預(yù)后因素(P=0.01)。但在Moon等[21]的研究中，臟層胸膜侵犯并不是腫瘤小于3 cm的NSCLC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.076，P=0.886)。本研究表明，與沒(méi)有臟層胸膜侵犯的sMPLC相比，存在臟層胸膜侵犯的sMPLC的預(yù)后更差(HR=2.489，P=0.038)。此外，與實(shí)性sMPLC相比，磨玻璃樣sMPLC患者臟層胸膜侵犯發(fā)生率更低(6.3%vs.34.3%，P<0.001)。因此，對(duì)于sMPLC患者應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估臟層胸膜侵犯和T分期。

綜上，磨玻璃樣同時(shí)多原發(fā)肺癌患者具有獨(dú)特的臨床病理特征，即傾向于女性、非吸煙，發(fā)病年齡較小，均為多發(fā)腺癌。磨玻璃樣同時(shí)多原發(fā)肺癌患者可通過(guò)外科手術(shù)治療獲得較好的預(yù)后。