夏振威，張 晶，郭 濤，孫保木

膽管癌是源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，占肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤的7%～10%[1]。因早期缺乏典型臨床癥狀，腫瘤呈浸潤生長，故難以發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者是因膽管癌引起的膽汁流出道受阻，出現(xiàn)身目黃染、皮膚瘙癢、膽紅素升高、肝內(nèi)膽管擴張等梗阻性黃疸表現(xiàn)就診而確診。持續(xù)性膽道梗阻導(dǎo)致膽道系統(tǒng)內(nèi)壓升高，膽紅素反流入血，導(dǎo)致肝腎功能、免疫功能、凝血功能障礙、感染等[2]，而且限制手術(shù)、放化療等進一步針對膽管癌的治療[3-4]。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)是目前膽管引流的主要方式之一，可有效解除膽道梗阻。通過PTCD重建膽汁排泄通路后，促進膽汁排泄，改善肝功能成為治療重點之一。本研究選取膽管癌合并梗阻性黃疸患者72例，采用茵陳利膽湯聯(lián)合PTCD治療，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年10月在海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院的膽管癌合并梗阻性黃疸患者72例。將患者按照年齡（≤60歲、>60歲）、黃疸病程（≤20 d、>20 d）、膽紅素水平（≤300 μmol/L、>300 μmol/L）三因素相近的條件配對，再隨機分為PTCD組（對照組）與茵陳利膽湯聯(lián)合PTCD組（治療組），每組36例。兩組患者性別、年齡、病程及總膽紅素差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《膽管癌診斷與治療-外科專家共識》[5]中膽管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中有關(guān)黃疸的辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。需同時符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）所有入組患者均經(jīng)病理或臨床診斷為膽管癌，并經(jīng)B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查明確為膽管癌引起的膽道梗阻，伴肝內(nèi)膽管擴張；同時中醫(yī)辨證屬于“陽黃”；2）總膽紅素升高，且直接膽紅素占比>60%，伴谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等升高；3）體能狀態(tài)卡氏評分(KPS)評分≥50分，預(yù)計生存時間≥6個月；4）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或授權(quán)家屬簽署治療知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：1）排除肝功能衰竭，溶血性黃疸，遺傳性疾病等引起的黃疸；排除膽管炎、膽管結(jié)石、胰腺癌、肝癌等非膽管癌導(dǎo)致的梗阻性黃疸；排除中醫(yī)診斷屬于陰黃者；2）入組前即合并有嚴(yán)重膽道感染、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥者；3）合并其他器官嚴(yán)重疾病者；4）排除治療前后3月內(nèi)接受其他利膽或中藥治療的患者；5）排除妊娠、哺乳期患者，排除依從性差患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）不能很好配合研究者；2）病情變化或出現(xiàn)重度感染、膽道出血、消化道出血等并發(fā)癥者；3）膽管梗阻較復(fù)雜，PTCD不能完全有效解除梗阻者。

1.4 治療方法 兩組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，排除治療禁忌后均行PTCD術(shù)解除膽道梗阻，術(shù)后觀察記錄患者臨床癥狀的變化，記錄每天的膽汁引流量，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)。治療組從PTCD術(shù)后第2天開始給予茵陳利膽方治療。治療時間為14 d。茵陳利膽湯藥物組成：茵陳30 g，大黃6 g，梔子15 g，柴胡12 g，郁金12 g，莪術(shù)15 g，丹參15 g，苦參15 g，豬苓15 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g。藥房自動煎藥機濃煎為200 mL/包，每天早晚各服用1包。西醫(yī)基礎(chǔ)治療：包括保肝降酶退黃（谷胱甘肽、異甘草酸鎂）、抗感染（莫西沙星或哌拉西林他唑巴坦）及補充水電解質(zhì)等對癥治療。

1.5 療效判定

1.5.1 中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療黃疸臨床指導(dǎo)原則》中的癥狀分級表[7]對患者的臨床表現(xiàn)進行評價，選擇黃染、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、脅肋痛、納差、乏力6種典型癥狀，每個癥狀分為4個級別，按無、輕、中、重程度分別計為0、1、2、3分，記錄患者治療前后癥狀積分變化。

1.5.2 生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用KPS標(biāo)準(zhǔn)評價患者治療前后的體能狀態(tài)評分變化。

1.5.3 梗阻性黃疸療效指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 記錄患者治療前及治療后14 d的轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、總膽汁酸等肝功能指標(biāo)。以《黃疸的診斷依據(jù)、證候分類、療效評價》(中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)ZY/T001.1-94)為依據(jù)。顯效：黃疸完全消退，血清總膽紅素和ALT水平恢復(fù)正常，尿膽紅素定性（－）或（±）；有效：黃疸明顯消退，血清膽紅素和ALT水平下降程度>50%，尿膽紅素定性（－～++）；無效：黃疸消退不明顯或加重，實驗室檢查結(jié)果未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5.4 不良事件記錄 觀察患者治療過程中出血、感染、肝腎功能異常等不良事件發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用表示，滿足正態(tài)分布或近似正態(tài)分布且方差齊性者選擇配對t檢驗；不滿足正態(tài)分布者選用Wlicoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，比較用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分及肝功能比較 治療后兩組患者黃染、納差、乏力臨床癥狀積分及總膽紅素和ALT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分及生化指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后KPS評分變化比較 兩組患者治療后KPS均較治療前好轉(zhuǎn)，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分變化比較

2.3 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率高 于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者PTCD術(shù)均獲成功，各有5例患者術(shù)后膽汁量較大，小便量減少，影響腎功能電解質(zhì)，經(jīng)加強補液等對癥治療后好轉(zhuǎn)。治療組有1例因膽管癌栓出血量較大，予夾閉引流管、止血等處理后，未繼續(xù)出血。

3 討論

膽管癌合并梗阻性黃疸，中醫(yī)對其認(rèn)識歸屬“黃疸” “癥瘕”“積聚”“脅痛”等范疇。《內(nèi)經(jīng)》中記載“濕熱相交，民當(dāng)病疸”?！秱摗吩疲骸皟申栄疲渖肀攸S……此為瘀熱在里，身必發(fā)黃。”《景岳全書雜證謨?黃疸》中提到“陽黃者，證因濕多成熱，熱則生黃，此即所謂濕熱之證也”。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為黃疸是由于感受濕熱疫毒等外邪，導(dǎo)致濕濁阻滯，脾胃肝膽功能失調(diào)，膽液不循常道，隨血泛溢而成。但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，尤其結(jié)合膽管癌的病理機制研究，中醫(yī)對其認(rèn)識不斷加深，如關(guān)幼波教授提出“治黃必治血、血行黃易卻；治黃需解毒，解毒黃易除；治黃要治痰，痰化黃易散”，從血瘀、痰毒論治黃疸[8]。周曉園教授采用利濕退黃、清熱解毒、理氣化瘀等方法治療膽管癌[9]。痰瘀濕毒貫穿膽管癌全部病程，在發(fā)病初期濕熱內(nèi)蘊明顯，以利濕退黃為主，中期痰瘀濕毒夾雜為患，以清熱利濕解毒為主，晚期則以氣血暗耗，臟腑虧損明顯，以扶正驅(qū)邪為主。但膽管癌合并梗阻性黃疸早期，濕熱熏灼，黃染泛溢肌膚，同時痰毒瘀阻已或多或少顯現(xiàn)，因此強調(diào)同時干預(yù)，根據(jù)長期經(jīng)驗總結(jié)形成協(xié)定處方：茵陳利膽湯（茵陳30 g，大黃6 g，梔子15 g，柴胡12 g，郁金12 g，莪術(shù)15 g，丹參15 g，苦參15 g，豬苓15 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g）。方中以治療濕熱內(nèi)蘊為主方的茵陳蒿湯為底方，重在清熱利濕、通利三焦、瀉熱逐瘀，導(dǎo)濕熱從大小便而去；輔以柴胡、郁金疏肝理氣行血；莪術(shù)、丹參活血化瘀，改善肝脈微循環(huán)；苦參、豬苓加強燥痰利濕之效；半枝蓮、白花蛇舌草解毒散結(jié)。全方共奏清熱利濕退黃、燥濕解毒化瘀之效。

PTCD與經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）并置管引流是目前膽管引流的兩種主要方式，PTCD因其操作較簡便、療效肯定、并發(fā)癥少、價廉經(jīng)濟等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于臨床。對于早期可手術(shù)患者，經(jīng)PTCD術(shù)前膽管引流可改善患者肝功能，控制膽道感染，提高手術(shù)耐受力，有利于降低術(shù)后并發(fā)癥及病死率[10]。對于無法手術(shù)根治的患者，行姑息性膽管引流可減輕黃疸癥狀，延長患者生存時間。因此不管是積極手術(shù)還是姑息治療，對于膽管癌引起的梗阻性黃疸，都應(yīng)盡快解除膽道梗阻，促進膽汁排泄，改善肝臟功能。然而單純PTCD或ERCP引流并不能有效解決嚴(yán)重黃疸患者的毛細(xì)膽管梗阻和肝細(xì)胞膽汁淤積情況。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥不僅能改善膽管系統(tǒng)膽汁瘀滯狀態(tài)[11]，促進膽汁排泄、肝功能恢復(fù)，而且能調(diào)節(jié)免疫功能，減少并發(fā)癥，延長生存時間等[12-15]。因此將具有利膽、退黃、解毒作用的茵陳利膽湯和PTCD聯(lián)合治療膽管癌合并梗阻性黃疸患者具有重要意義。

本課題組前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者年齡、病程及總膽紅素水平對治療效果影響較大，為降低干擾因素，故選擇配對研究。入組時兩組患者一般資料無差異，治療兩周后部分中醫(yī)臨床癥狀及膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶均較治療前好轉(zhuǎn)，但治療組膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶好轉(zhuǎn)優(yōu)于對照組，另外在黃染、納差、乏力中醫(yī)癥狀改善方面也明顯優(yōu)于對照組，顯示出中醫(yī)藥在緩解患者臨床癥狀中的重要作用。而脅肋痛較治療前無明顯差異，考慮與PTCD術(shù)后影響患者主觀感覺有關(guān)。治療組患者KPS評分及有效率也優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明較之單純PTCD，加用茵陳利膽湯能有效促進膽汁排泄，加快肝臟功能恢復(fù)，改善患者納差、乏力等臨床癥狀，提高臨床療效。同時目前常用的利膽退黃藥物如熊去氧膽酸膠囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸費用高昂，加用中醫(yī)藥不僅縮短患者退黃時間，而且減少住院費用。本研究顯示對于膽管癌合并梗阻性黃疸患者，茵陳利膽湯聯(lián)合PTCD術(shù)具有一定臨床實用價值，值得進一步研究。