李 琦 范 歆 韋巧珍 韋冰梅 趙彩哈 謝波波 陳玉君

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，南寧市 530000，電子郵箱：liqi11024@163.com)

新生兒期肌力、肌張力減低可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病或肌張力低下相關(guān)遺傳性綜合征所致。一些常見的新生兒疾病也常有肌力、肌張力減低等臨床表現(xiàn)，如膿毒癥、低血糖、顱內(nèi)出血等，如除外這些常見病因，則需考慮原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病的可能。桿狀體肌病為常見的原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病之一，由Shy等[1]于1963年首次報告。該病是一種罕見的先天性肌病，其病理改變?yōu)榧±w維的肌膜下或肌原纖維間沉積大量的桿狀體結(jié)構(gòu)。桿狀體肌病發(fā)病率約為2/10萬，在新生兒肌張力減低病例中約占14%[2]，發(fā)病呈散發(fā)性，為常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。目前，我國報告的桿狀體肌病病例僅有十余例，有關(guān)先天重型桿狀體肌病的研究報告較少，且國內(nèi)多為個案報告。本研究回顧性分析1例新生兒期起病、臨床診斷為先天重型桿狀體肌病患兒的臨床資料，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，以總結(jié)該病的臨床及遺傳學(xué)特征，旨在為臨床診治提供參考資料。

1 病例資料

患兒，男性，日齡35 d，因出生后反復(fù)發(fā)紺35 d于2019年12月24日入院?；純合翟?6周第2胎第2產(chǎn)在外院剖宮產(chǎn)出生，出生體重1 550 g，出生后1 min的Apgar評分為6分(呼吸、膚色、反應(yīng)、肌張力各扣1分)，5 min的Apgar評分為9分(反應(yīng)扣1分)，10 min的Apgar評分為9分(反應(yīng)扣1分)。出生后患兒出現(xiàn)反復(fù)的發(fā)紺、氣促，曾在外院接受無創(chuàng)呼吸機輔助通氣35 d，以及抗感染等治療，病情無好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入我科。母親分娩時年齡38歲，妊娠史、分娩史及家族史均無特殊。

入院時查體：身長47 cm，頭圍34 cm，體重2.43 kg；神清，反應(yīng)可，口唇發(fā)紺；臉狹長，眼瞼閉合不全，舌根稍后墜，高腭弓，下頜短小，持續(xù)張口不閉合；呼吸淺促，可聞及痰響及喉鳴；四肢肌力Ⅳ級、肌張力低下，前臂活動尚可，上臂及大腿抬起困難，吸吮、吞咽反射明顯減弱，腱反射減弱，仰臥位時關(guān)節(jié)痙攣發(fā)作。實驗室檢查提示：血氣分析、全血生化、血糖、血氨、乳酸正常；心肌酶肌酸激酶(creatine kinase，CK)為215 U/L(參考范圍10～174 U/L)，CK-MB為45 U/L(參考范圍0～25 U/L)；血、尿串聯(lián)質(zhì)譜未見異常。肺部CT提示兩肺炎癥。心臟彩超、頭顱磁共振未見異常。纖維支氣管鏡檢查提示支氣管炎性病變、舌根后墜、喉軟骨發(fā)育不良(Ⅰ型)。

住院期間給予抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)、溴吡斯的明、康復(fù)訓(xùn)練等治療，先后使用有創(chuàng)、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，多次嘗試脫離呼吸機困難，患兒病情無明顯好轉(zhuǎn)。

根據(jù)不明原因肌力和肌張力減退、撤離呼吸機困難的病史特點，需除外先天性肌病。因此，經(jīng)患兒父母同意及委托，采集患兒外周血行高通量測序完成基因檢測，結(jié)果提示：患兒KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)純合突變，突變導(dǎo)致KLHL40基因編碼的蛋白第33位氨基酸由亮氨酸突變?yōu)楦彼?；通過Sanger測序驗證其父親、母親均為KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)雜合子突變攜帶者(圖1)。家屬在患兒出生后64 d時放棄治療，放棄治療后2 d患兒死亡。患兒家屬未同意行肌肉活檢檢查。

A B C

2 討 論

新生兒期多種疾病均可表現(xiàn)為肌力及肌張力減低，根據(jù)疾病特點可分為中樞性、周圍性或混合性病因。中樞性病因常見如腦膜炎、缺氧缺血性腦病等，周圍性病因常見如脊髓前角細胞病變、先天性肌病等，混合性原因常見如線粒體腦肌病等[3-4]。中樞性病因的患兒常伴有精神狀態(tài)的改變，其肌張力下降較肌力下降表現(xiàn)更為明顯，神經(jīng)反射正?；蛟鰪姡恢車圆∫虻幕純壕駹顟B(tài)多正常，肌無力表現(xiàn)更為突出，神經(jīng)反射多減弱或消失[5]；在混合性病因的患兒中上述表現(xiàn)均可出現(xiàn)。本例患兒精神狀態(tài)正常，肌力下降，腱反射減弱，提示可能為周圍性病因。此外，患兒上臂及大腿抬起困難，吸吮、吞咽反射明顯減弱，提示其存在以近端肌力下降為主的外周性神經(jīng)肌肉疾病的可能性較大。新生兒期此類疾病臨床表現(xiàn)無特異性，較難區(qū)分，全外顯子基因檢測等分子生物學(xué)技術(shù)手段是重要的輔助檢查手段。因此，我們進一步對患兒行全外顯子基因檢測并發(fā)現(xiàn)其存在桿狀體肌病相關(guān)基因突變，結(jié)合患兒臨床特點，臨床診斷為先天性桿狀體肌病。該病需與先天性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎和皮肌炎等其他疾病相鑒別：先天性肌營養(yǎng)不良患兒肌酶顯著升高數(shù)十倍以上，部分患兒伴腦白質(zhì)病變；多發(fā)性肌炎在新生兒期罕見；皮肌炎患兒常有明顯皮損表現(xiàn)，激素治療有效[6]。

桿狀體肌病是一種罕見的先天性肌病，其肌肉的病理特點為肌纖維的肌膜下或肌原纖維間有大量的桿狀體物質(zhì)沉積。根據(jù)發(fā)病年齡、疾病進展及呼吸肌有無受累，2000年歐洲神經(jīng)肌肉病委員會國際協(xié)作組將桿狀體肌病分為6種類型：輕癥型/經(jīng)典型、中間型、先天重度型、兒童或青少年起病型、成人起病型、其他類型桿狀體肌病[7]。桿狀體肌病可累及多系統(tǒng)，輕者僅有輕度肌無力，病情平穩(wěn)，重者無自主呼吸及自主運動，可因呼吸衰竭而死亡[8]；雖然患兒臨床表現(xiàn)差異較大，但多有肌力及肌張力低下的表現(xiàn)，近端肌力下降重于遠端，部分患兒累及顏面肌時，可出現(xiàn)面部畸形特征，如臉狹長、高腭弓、眼瞼閉合不全等，關(guān)節(jié)攣縮、四肢骨折也常見。先天重度型桿狀體肌病是臨床表型最嚴(yán)重的類型，患兒出生即有嚴(yán)重的肌無力，常累及呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為自主呼吸、自主運動消失，需要機械通氣，因病情重而多在1歲內(nèi)死亡。有研究顯示，先天重度型桿狀體肌病患兒產(chǎn)前易出現(xiàn)胎兒活動減少、產(chǎn)婦羊水過多等表現(xiàn)[9]。此外，先天重型桿狀體肌病病例的臨床表型亦存在異質(zhì)性，例如Yeung等[10]報告1例患兒有先天性乳糜胸，需長期胸腔引流，原因尚不清楚；一些患兒存在頭圍增大、眼肌麻痹、關(guān)節(jié)脫位等少見表型[10-11]。本例患兒出生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的、以近端肌力下降為主的肌無力，肌張力低下，自主呼吸弱，吞咽困難，需要呼吸機輔助呼吸，預(yù)后差，符合先天重度型的表型；本例患兒還具有高腭弓、臉狹長的顏面部畸形特點，與胡向文等[12]報告的病例表型相似。

臨床上，桿狀體肌病患兒的血生化檢查多為正常，心肌酶多正?；蜉p度升高。Lee等[11]報告2例先天重度型桿狀體肌病患兒CK升高，其中1例出生后不久為438 U/L，隨后出生后第7天恢復(fù)到正常范圍內(nèi)；另1例在生后第1天和第2天的CK分別為773 U/L和207 U/L。但是先天重度型桿狀體肌病患兒心肌酶升高的機制尚不清楚。Lee等[11]同時發(fā)現(xiàn)4例患兒表現(xiàn)為低鈉血癥，原因可能與患兒吞咽功能下降，口腔內(nèi)鈉流失及抗利尿激素的作用相關(guān)。桿狀體肌病患兒顱腦及心臟檢查多正常，但Kawase等[13]發(fā)現(xiàn)1例桿狀體肌病患兒3歲時腦MRI顯示腦萎縮，推測并非疾病本身所致，可能為反復(fù)通氣障礙所致。本研究患兒CK升高，電解質(zhì)正常，顱腦MRI未見異常，與胡向文等[12]報告的病例特點相似。

目前，已發(fā)現(xiàn)24個與桿狀體肌病相關(guān)的KLHL40基因致病突變位點，包括14個錯義突變，4個移碼突變，4個微小缺失，1個缺失插入，1個剪切位點突變[10-16]。KLHL40(KBTBD5)基因是BTB/kelch基因家族的一員，具有高度保守的kelch重復(fù)序列，主要編碼KLHL40蛋白。KLHL40蛋白位于肌小節(jié)A帶和I帶，與平滑肌蛋白3及伴肌動蛋白相連，從而穩(wěn)定平滑肌蛋白3及伴肌動蛋白，并且可阻斷平滑肌蛋白3泛素化，其在胎兒及成人骨骼肌的表達、肌纖維的生成與成熟中均起到重要作用[17]。KLHL40基因突變導(dǎo)致平滑肌蛋白3及伴肌動蛋白穩(wěn)定性下降，同時影響平滑肌蛋白3泛素化蛋白酶體途徑，最終導(dǎo)致肌肉功能喪失[18]。KLHL40基因突變所致桿狀體肌病多為重度型[16]。Ravenscroft等[16]對143個臨床表型為先天重度型桿狀體肌病的家系進行全外顯子基因檢測，在28個家系中發(fā)現(xiàn)19個KLHL40基因純合突變或復(fù)合雜合突變位點，如c.100G>C(p.Asp34His)、c.257T>C(p.Leu86Pro)、c.581T>A(p.Val194Glu)復(fù)合581T>A(p.Val194Glu)等，突變類型包括錯義突變、移碼突變、無義突變及剪切位點突變，突變位點分布于所有外顯子區(qū)域，其中錯義突變主要發(fā)生在KLHL40的保守功能域。本例患兒的KLHL40基因外顯子區(qū)域存在c.98T>C(p.Leu33Pro)純合突變，來源于父母，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會指南[19]判定為意義未明變異。但目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究報告該突變位點，仍需更多的證據(jù)支持。

先天重度型桿狀體肌病患者的預(yù)后不良。根據(jù)本病例以及提供詳細臨床資料的相關(guān)文獻[10-14]，大部分病例1歲內(nèi)死亡，呼吸衰竭為主要死亡原因。由于家屬放棄治療，本例患兒生后66 d即死亡，死亡原因推測為呼吸衰竭。Kawase等[13]報告的1例患兒存活至4歲，該例患兒無法發(fā)出聲音，不能移動其軀干、四肢，面部肌肉、嘴巴或眼球均不能活動，考慮病情的延緩與這種“完全閉鎖”的狀態(tài)相關(guān)。

綜上所述，對于新生兒期即出現(xiàn)肌力及肌張力低下，自主呼吸弱且難以撤離呼吸機，伴有四肢無自主活動，關(guān)節(jié)攣縮，原始反射減弱的患兒，應(yīng)考慮外周性神經(jīng)肌肉疾病的可能。臨床上此類疾病的表現(xiàn)缺乏特異性，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進步，全外顯子基因測序等技術(shù)可進一步協(xié)助診斷，同時有條件可行肌肉組織病理、肌肉磁共振檢查，以便早診斷、早治療，從而改善預(yù)后。