韋柳君 陸 穎 黃海欣 楊 慧 胡曉樺 黃昌杰 劉美蓮 馮獻(xiàn)斌

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545000，電子郵箱：531539273@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530021；3 廣西南寧市第二人民醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530031；4 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科，廣西桂林市 541001；5 廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545001)

鼻咽癌為我國(guó)南方地區(qū)高發(fā)腫瘤，由于放療技術(shù)的提高，鼻咽癌局部控制率明顯提高，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是鼻咽癌患者的主要死亡原因[1]。晚期鼻咽癌的治療主要以化療為主，但一線化療后的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅約半年[2]，而疾病進(jìn)展后化療藥物的選擇仍然是晚期鼻咽癌的治療瓶頸。維持治療是近幾年新興的腫瘤晚期的治療手段。作為維持治療藥物，替吉奧已在多種腫瘤中開(kāi)展研究，并取得較好的療效[3-5]。但是，有關(guān)替吉奧在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療臨床獲益后維持治療中應(yīng)用的有效性及安全性的研究報(bào)道較少，故本研究對(duì)此進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2019年5月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院的95例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理診斷為鱗狀細(xì)胞癌的鼻咽癌患者，綜合治療后臨床診斷為進(jìn)展轉(zhuǎn)移；至少有一處可測(cè)量病灶；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分<2分，可接受一線化療且均至少完成4個(gè)周期的一線化療；一線化療后經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)為臨床獲益，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)可測(cè)量病灶；入組前2周內(nèi)癥狀或體征明顯惡化，不適合維持治療；患者拒絕行維持治療。所有患者在化療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 一線化療：45例采用GP方案，即吉西他濱1 000 mg/m2(第1天和第8天)+鉑類(lèi)(第1天)(視既往治療情況選擇奈達(dá)鉑75 mg/m2、順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5)；TP方案34例，即多西他賽75 mg/m2+鉑類(lèi)(視既往治療情況選擇奈達(dá)鉑75 mg/m2、順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5)(第1天)；PF方案16例，即順鉑75 mg/m2+氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈泵入，第1～5天。21 d為1個(gè)周期，所有患者完成4～6周期一線化療。

1.2.2 維持治療：患者完成一線化療后3周內(nèi)，接受替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥)維持化療，體表面積<1.5 m2者口服50 mg/次，體表面積≥1.5 m2者口服60 mg/次，均為2次/d，治療2周休息1周，3周為1個(gè)周期，維持治療至疾病進(jìn)展或不能耐受。維持治療過(guò)程中可視患者不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量，或延長(zhǎng)用藥時(shí)間；如連續(xù)兩次調(diào)整藥物仍然不能耐受，則終止治療。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) 以維持治療第1天為觀察起點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間為2020年5月，隨訪8.0～51.3個(gè)月。主要療效指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)，次要療效指標(biāo)為總生存期(overall survival,OS)。其中采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)近期療效，化療期間每2個(gè)周期評(píng)價(jià)1次。采用NCI-CTC AE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)安全性，每個(gè)化療周期均進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，記錄維持化療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況 隨訪至2020年5月，最終納入可評(píng)價(jià)病例88例。患者年齡22～65歲，中位年齡46歲，男性68例、女性20例；初診臨床TNM分期(AJCC第7版)Ⅱ期3例，Ⅲ期40例，Ⅳa/b期45例；初診治療方案為誘導(dǎo)+同期放化療70例，同期放化療10例，同期放化療+輔助化療7例，放療1例；單一部位轉(zhuǎn)移15例，多部位轉(zhuǎn)移73例；ECOG評(píng)分0分8例，1分80例。

2.2 療效評(píng)價(jià) 88例患者隨訪時(shí)間8.0～51.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21.2個(gè)月?；颊叩目傮w無(wú)進(jìn)展生存率為78.2%，總體生存率為44.3%；中位PFS為16.2個(gè)月，中位OS為32.1個(gè)月。見(jiàn)圖1～圖2。

圖1 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者總生存曲線

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 替吉奧維持治療時(shí)間為4～58個(gè)周期，中位時(shí)間為14個(gè)周期。替吉奧治療相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚色素沉著、手足綜合征、口腔黏膜炎、嘔吐、貧血、肝功能損害等；均未出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)，見(jiàn)表1?；颊呓?jīng)過(guò)方案調(diào)整或短期治療延遲(<2周)均可耐受，無(wú)因?yàn)椴荒苣褪懿涣挤磻?yīng)而出組的患者。治療期間有11例(12.5%)連續(xù)調(diào)整2次劑量。

表1 替吉奧治療的不良反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

鼻咽癌有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向[7]，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因[8]。目前，晚期鼻咽癌患者治療模式較單一，一線治療達(dá)到臨床獲益后多選擇觀察等待及最佳支持治療，如對(duì)癥支持營(yíng)養(yǎng)治療，治療效果不盡如人意，因此臨床急需尋找一種提高療效且耐受性好的新治療模式。維持治療是有別于傳統(tǒng)觀察、等待疾病進(jìn)展后再行二線治療的治療模式，該方案早期應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的藥物，在耐藥的腫瘤細(xì)胞大量增加前即可將其殺死，以最大化治療效果[9]。鼻咽癌患者經(jīng)一線化療后達(dá)疾病緩解或穩(wěn)定時(shí)，腫瘤負(fù)荷較小，此時(shí)行維持治療有利于殺滅腫瘤微小病灶，延緩耐藥的發(fā)生，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

藥物不良反應(yīng)是影響維持治療藥物選擇的主要原因之一。王琰[10]比較了多西他賽和替吉奧在鼻咽癌患者一線化療后維持治療中的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)替吉奧組不良反應(yīng)明顯少于多西他賽組。這可能與替吉奧的成分之一吉美嘧啶可減緩5-氟尿嘧啶的分解以維持血藥濃度平穩(wěn)，以及奧替拉西可通過(guò)阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化來(lái)減輕胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)。此外，有研究結(jié)果提示替吉奧維持治療的依從性較高[11]。因此，本研究選擇替吉奧作為晚期鼻咽癌一線化療后的維持治療藥物，患者治療期間主要不良反應(yīng)包括皮膚色素沉著、口腔黏膜炎、手足綜合征及貧血等，未出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)，經(jīng)過(guò)調(diào)整方案或短期延遲治療(<2周)均可耐受，無(wú)因不能耐受不良反應(yīng)而出組的患者，這與魏敏等[12]的研究結(jié)果相似。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，接受GP方案治療的晚期鼻咽癌患者的中位PFS僅為7.0個(gè)月，而接受PF方案者的中位PFS僅為5.6個(gè)月[2]。本研究結(jié)果顯示，一線治療后給予替吉奧行維持治療，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的中位PFS為16.2個(gè)月，較上述研究顯著延長(zhǎng)。廖愷等[13]的研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者在一線治療后接受替吉奧維持治療，其中位PFS為10.1個(gè)月，中位OS為23.7個(gè)月，均較本研究的中位PFS(16.2個(gè)月)及中位OS(32.1個(gè)月)縮短，可能的原因?yàn)閮身?xiàng)研究所納入的病例不同有關(guān)，上述研究的病例為初診晚期鼻咽癌患者，而本研究納入的病例為經(jīng)治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌患者，這提示替吉奧維持治療對(duì)這兩類(lèi)患者的有效性可能存在差異。

綜上所述，晚期鼻咽癌患者經(jīng)一線化療獲益后行替吉奧維持治療可獲得較好的療效，不良反應(yīng)可耐受。但本研究為單臂、單中心研究，樣本量少，因此后期仍需大樣本、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證替吉奧維持治療在晚期鼻咽癌中的應(yīng)用效果。