張文賢，趙建偉，林德民，嚴其凱，蘇 奇

（1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅蘭州 730000）

Holt-Oram綜合征（Holt-Oram Syndrome,HOS）即心-手綜合征，也稱為心血管-上肢畸形綜合征。是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約1/100 000［1］，1960 年由 Holt與 Oram 首先報道［2］。HOS以先天性心臟畸形并伴有單側、雙側對稱或不對稱的上肢畸形為特征，左側比右側重，最常見橈側骨骼受累。上肢畸形可表現(xiàn)為三指節(jié)拇指或沒有拇指的海豹肢癥，以及由于橈骨發(fā)育異常引起的手臂長度不等，腕骨和掌骨的融合或異常發(fā)育，前臂旋前和旋后的異常，有些出現(xiàn)斜肩畸形，甚至影響腕、肘及肩關節(jié)運動，但腕骨的畸形存在于所有的患者中［3］。也有部分研究指出由于骨骼發(fā)育的異常常導致骨骼肌發(fā)生改變，伴隨大小魚際肌、手部骨間肌等上肢肌群發(fā)育不良、萎縮。心臟缺陷主要見于房間隔和室間隔缺陷，約75%的HOS患者有此征象［4］。同時亦常伴發(fā)動脈導管未閉、冠狀動脈異常、左心室發(fā)育不全和肺動脈狹窄，當發(fā)生傳導障礙時，一級房室傳導阻滯、竇性心動過緩、游走心律和心房顫動等疾病亦可出現(xiàn)［1］。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn)

患者，男，漢族，49歲，雙上肢畸形49年，左手拇、示指背伸活動受限加重1年余。患者自幼出現(xiàn)雙腕尺背側及肘部外側凸起畸形，無疼痛，腕及肘關節(jié)活動不受限，手指活動靈活，日常生活基本正常，從事出租車行業(yè)多年。2年半前搬動重物后出現(xiàn)左手示指背伸活動障礙，1年前勞累后出現(xiàn)胸悶、氣短等癥狀，蘭州大學第一醫(yī)院診斷為“主動脈關閉不全、主動脈夾層形成”，行主動脈機械瓣膜置換術，術后出現(xiàn)左手拇指無力，背伸及外展活動受限，呈進行性加重，左手無法準確抓捏物品。

體格檢查：雙側肘關節(jié)外側見異常骨性凸起，隨前臂旋轉作圍繞肘關節(jié)外側的前后移動，無壓痛，左側屈曲 139.8°，右側屈曲 148.5°，左前臂旋前155.5°、旋后 113.9°，右前臂旋前 165.5°、旋后112.9°（上臂部分代償）；雙側手腕背側見異常骨性突起，隨前臂旋轉圍繞橈骨遠端移動，無壓痛，按壓可使其還納下尺橈關節(jié)，松之即回，左腕背伸87.7°、掌曲 76.2°、尺偏 58.8°、橈偏 57.8°，右腕背伸 91.2°、掌曲 65.5°、尺偏 78.9°、橈偏 27.9°；雙手魚際肌及各指間肌出現(xiàn)萎縮，以左手為重，左手拇指及示指屈曲畸形，背伸及外展活動障礙，按壓固定第一、二掌指關節(jié)處，拇、示指背伸動作有力（肌力Ⅲ級），各指間關節(jié)及掌指關節(jié)可聞及彈響音，有異?；顒?；上肢長度左側48 cm、右側47.7 cm，上臂左側28.5 cm、右側28.7 cm，前臂左側19.5 cm、右側19 cm；雙上肢淺感覺尚可，針刺覺欠佳，余四肢關節(jié)無紅腫強直，肌肉未見萎縮，靜脈無曲張，末梢血運未見明顯異常，生理反射正常，病理反射未引出?？捎|及橈動脈搏動。

1.2 影像學檢查

患者于2020年7月攝左前臂X線片及CT三維重建示：左側腕關節(jié)、下尺橈關節(jié)及肱橈關節(jié)對位關系失常，左側尺骨遠段向外、向背側移位，左側橈骨遠端形態(tài)失常并向外、向上移位。手部X線片示：雙手關節(jié)對應關系良好，關節(jié)間隙規(guī)則，關節(jié)面尚光整。（因患者體內有人工心臟瓣膜，未行任何MRI檢查）。

1.3 既往史及家族史

既往史：患有“主動脈瓣關閉不全、主動脈夾層形成”1年余。自述無其他內科疾病。2019年3月于蘭州大學第一醫(yī)院行“主動脈機械瓣膜置換術”。

家族史：患者自述其母系親屬多見手、腕部先天畸形，其家族所有成員（除患者本人）均未出現(xiàn)“心臟病”患者（詳見遺傳家系圖）。

圖1 本例患者，男，49歲，雙上肢畸形49年 1a,1b:雙側肘關節(jié)外側見異常骨性凸起，隨前臂旋轉作圍繞肘關節(jié)外側的前后移動；雙側手腕背側見異常骨性突起，隨前臂旋轉圍繞橈骨遠端移動，按壓可使其還納下尺橈關節(jié)，松之即回 1c:雙手大小魚際肌及各指間肌萎縮，以左手為重，左手拇指及示指屈曲畸形 1d,1e:左側尺橈骨+左側肘關節(jié)X線片示左側下尺橈關節(jié)及左側肱橈關節(jié)對位關系失常、左側尺骨遠段向外、向背側移位，左側橈骨遠端形態(tài)失常并向外、向上移位（右側患肢與左側相同，不再贅述） 1f:左腕骨+左肘關節(jié)CT三維重建示左側腕關節(jié)、下尺橈關節(jié)及肱橈關節(jié)對位關系失常，左側尺骨遠端向外、向背側移位；左側橈骨遠端形態(tài)失常并向外、向上移位 1g:遺傳家系圖

1.4 基因檢測

將先證者及其雙親采集靜脈血送至基因檢測機構（深圳華大臨床檢驗中心）進行臨床全外顯子組檢測，通過芯片捕獲的高通量進行測序，并結合患者主訴，對OMIM數(shù)據(jù)庫收錄的明確致病關系基因進行分析，共檢測約2萬個基因的外顯子區(qū)（未檢出與患者表型相關的1M以上致病染色體CNV變異和5M以上的LOH變異）。

2 討論

HOS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，在74%的臨床檢測病例中均可檢測到T結構域轉錄因子（TBX5）基因突變，定位于12q24.1［4］。TBX5是 aT-box含有轉錄參與心臟和前臂發(fā)育的因素，氨基端（上肢）及羰基端（心臟）氨基酸的突變導致表型的畸形［4-5］。有文獻報道大約60%～70%的患者均有家族遺傳史，其他的為基因突變導致的散發(fā)個例［6］。

上肢畸形與心臟結構的缺陷是HOS的臨床表現(xiàn)，但臨床診斷不需要兩者完全具備，心臟和肢體的缺陷的嚴重程度之間沒有明顯的相關性。李廣鐮等［7］指出家族性發(fā)病者：（1）呈常染色體顯性遺傳特點；（2）心血管畸形；（3）上肢骨發(fā)育異常，以指、腕、橈骨畸形為主。確診需具備以上兩種情況。但必須具備上肢及心血管雙系統(tǒng)畸形，方可鑒別診斷散發(fā)性病例。

HOS患者常因為手腕部畸形前往醫(yī)院就診，許多骨科醫(yī)生會將其誤診為馬德龍畸形、夏科氏關節(jié)病或馬凡氏綜合征等，從而忽略了患者心臟的問題。

在了解患者訴求并經(jīng)過影像學檢查與本院多科室專家討論后，提出以下幾種手術方案：（1）單純行拇長伸與示指伸肌腱短縮術，術后石膏在第1、2指背伸位固定3～4周。此方法預期僅解決手指屈曲畸形，方法簡單，創(chuàng)傷小、手術風險低，但無法保證手指正常靈活的屈伸運動，也無法滿足患者矯正腕、肘畸形的訴求。（2）行尺骨短縮、橈骨背側楔形截骨矯形鋼板螺釘固定術，該方案能夠恢復腕關節(jié)畸形，同時由于橈骨相對延長后拇長伸與示指伸肌腱則相對縮短，手指活動度亦可得到部分矯正。但此方法未能恢復肘關節(jié)畸形，而且為恢復下尺橈關節(jié)的匹配，需將下尺橈關節(jié)固定，可能會犧牲部分前臂旋轉功能。（3）修復三角纖維軟骨復合體（Triangular fibrocarti?lage complex,TFCC），恢復下尺橈關節(jié)匹配，并切除畸形的橈骨小頭。此法可恢復腕、肘關節(jié)畸形，并且不影響前臂旋轉功能，但僅靠修復的軟組織并不能保證術后腕關節(jié)及肘關節(jié)的穩(wěn)定。（4）Sauvé-Kapandji手術方案，采用尺骨遠端節(jié)段性截骨、下尺橈關節(jié)融合假關節(jié)成形術。該方案在術后腕關節(jié)能夠保持結構和穩(wěn)定性的正常，同時還可以防止尺偏、下尺橈關節(jié)脫位，保持腕部的正常外觀。經(jīng)過專家組討論，擬通過該手術方案進行矯正，但由于患者心臟無法耐受，未行手術治療。

綜上所述，HOS在我國病例報道較少，部分原因是由于忽略了骨骼與心臟兩系統(tǒng)畸形的內在聯(lián)系，而出現(xiàn)漏診、誤診。本病例的臨床表現(xiàn)與家族遺傳史均符合HOS的診斷標準，但在基因檢測方面并未檢測出TBX5的變異，可能是由于檢測機構未對該病有充足的認識，導致檢測的基因序列不全而出現(xiàn)陰性結果，又或是可能引起HOS患者發(fā)病的基因因素并非TBX5的單一作用，因此針對HOS患者的基因學改變有待進一步的研究。該疾病提示骨科醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上肢發(fā)育畸形時應當常規(guī)評價其心臟功能，避免出現(xiàn)漏診、誤診，從而延誤對其基礎疾病的診療，盲目進行骨科手術的矯形，導致圍手術期出現(xiàn)生命危險。所以在治療上應當重視心臟缺陷的診療，而非骨骼畸形的矯正，同時規(guī)范的手術治療方案有待進一步探索。另外本病為常染色體顯性遺傳病，其下一代危險率為50%，且有一代比一代加重趨勢［8］。因此一經(jīng)發(fā)現(xiàn)先證者，應當給予患者遺傳學方面的建議，推動產(chǎn)前咨詢，降低患者后代的發(fā)病率。