韓新榮　徐伯林　夏振華

【摘要】藥物的安全性、有效性是建立在藥物質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)上，質(zhì)量可控性是保證藥品安全性和有效性的前提，也是研發(fā)和生產(chǎn)達(dá)到安全性和可控性的橋梁，在實(shí)際工作中首先保證質(zhì)量可控性，質(zhì)量可控性包括內(nèi)容很多比如工藝穩(wěn)定性、產(chǎn)品均一性、取樣代表性、產(chǎn)品質(zhì)量非邊緣性等等，其中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)很重要的保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是保證藥物安全性和有效性的重要一環(huán)。在文中，主要就對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草進(jìn)行了探討。

【關(guān)鍵詞】藥品質(zhì)量;標(biāo)準(zhǔn);起草技巧

【中圖分類(lèi)號(hào)】R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】

目前ICH[1]、歐州EDQM[2]、美國(guó)FDA[3]對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定了相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)性文件，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局參照上述技術(shù)指導(dǎo)原則，于2005年發(fā)布了《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》，但這些指導(dǎo)原則比較寬泛，本文就企業(yè)在實(shí)際制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中出現(xiàn)的一些糾結(jié)的問(wèn)題進(jìn)行厘清。

1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的可以分為貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三種，貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品在放行后至效期內(nèi)應(yīng)該執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也是藥品的法定遵循的標(biāo)準(zhǔn)，包括藥典標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)注冊(cè)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。

穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顧名思義即為穩(wěn)定性考察所起草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其項(xiàng)目可以比貨架期標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目少，減少的貯存中不會(huì)增加的項(xiàng)目，如殘?jiān)?、重金?或在貯存中會(huì)可能減少的項(xiàng)目，如殘留溶劑;其項(xiàng)目可以比放行的項(xiàng)目多，增加的主要用于穩(wěn)定性考察的研究性項(xiàng)目如晶型、溶出曲線(xiàn)、部分劑型的水分等項(xiàng)目，最后是否列入貨架期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)決定，對(duì)于微生物等樣品量很大的項(xiàng)目可以在關(guān)鍵時(shí)間進(jìn)行測(cè)定如加速6個(gè)月、長(zhǎng)期12個(gè)月、24個(gè)月等。

2 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)策略

2.1 關(guān)于性狀

外觀是對(duì)藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定，而性狀范圍更廣，包括外觀、臭、味，溶解度、吸濕性、晶型以及物理常數(shù)等，兩者都是物理的而非化學(xué)指標(biāo)，除外觀顏色外，其他一般均為研究性參考性指標(biāo)，可在工藝驗(yàn)證或產(chǎn)品研究時(shí)研究，不需要進(jìn)行日常放行測(cè)定。

2.2 關(guān)于鑒別

鑒別方法分為專(zhuān)屬性方法和證實(shí)性方法，鑒別必須含有專(zhuān)屬性方法，如紅外分光光度法、高效液相色譜法，同時(shí)鼓勵(lì)使用證實(shí)性方法，紫外分光光度法由于沒(méi)有專(zhuān)屬性，只能作為證實(shí)性的鑒定方法，鑒別試驗(yàn)也不能太靈敏，應(yīng)避免由限度內(nèi)的雜質(zhì)引起的錯(cuò)誤的反應(yīng)，對(duì)于鹽類(lèi)藥物，除了鑒定活性成分還需要鑒定鹽類(lèi)基團(tuán)?；瘜W(xué)反應(yīng)如顏色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、火焰反應(yīng)是一個(gè)簡(jiǎn)單又科學(xué)的鑒定手段，在起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)盡量使用，制劑由于輔料干擾，一般不建議采用紅外分光光度法進(jìn)行。

2.3 關(guān)于水分

水分是一個(gè)特殊項(xiàng)目，不能作為雜質(zhì)來(lái)控制。因?yàn)樗袃芍匦裕ńY(jié)晶水是“好”水，對(duì)藥物穩(wěn)定性有利，游離水是“壞”水，對(duì)藥物穩(wěn)定性可能不利），而且水本身幾乎沒(méi)有毒性。

2.4 關(guān)于酸堿度

酸堿度有三種測(cè)定方法，如指示劑法（也稱(chēng)酸度或堿度）、標(biāo)準(zhǔn)酸堿法、pH法。使用何種方式，具體問(wèn)題具體分析，如純化水由于其不穩(wěn)定使用指示劑法，而注射用水則使用pH法。

（1）對(duì)于易溶于水的含有強(qiáng)酸成鹽的原料藥，一般采用pH法控制，不再進(jìn)行強(qiáng)酸的測(cè)定，如鹽酸林可霉素，不再測(cè)定氯離子的含量，因?yàn)閜H法更為靈敏。對(duì)于含弱酸鹽類(lèi)原料藥或藥物不溶于水或藥物結(jié)構(gòu)有酸堿基團(tuán)，不宜采用pH進(jìn)行質(zhì)量控制，而是使用如HPLC測(cè)定弱酸根如富馬酸喹硫平，總之，采用何種方式，首先是藥物是否溶于水，不溶解的產(chǎn)品不宜使用pH，其次是使用藥物在0.01mol/l的酸和堿中的pH差值（△pH）來(lái)決定，詳見(jiàn)下表[2]。

備注：供試品溶液的緩沖容量為pH的總變化量（△pH），在10ml供試品溶液中加入0.01M鹽酸溶液0.25ml，在另一份10ml供試品溶液中加入0.01M氫氧化鈉溶液0.25ml，兩份供試品溶液pH的變化量之就是供試品溶液的緩沖容量?！鱬H越大，表明供試品溶液的緩沖容量越小。

（2）測(cè)定一般使用pH計(jì)進(jìn)行，目前市場(chǎng)有大量老款pH和新型的pH兩種，為此，中國(guó)藥典2020版由一種測(cè)定方法增加到兩種測(cè)定方法，這是兼顧實(shí)際，與時(shí)俱進(jìn)理念的體現(xiàn)，一種方法為三點(diǎn)校正，對(duì)斜率和漂移值制定要求，一種方法為兩點(diǎn)校正，由于兩點(diǎn)成一線(xiàn)，所以該法沒(méi)有斜率要求，試驗(yàn)表明，這兩種測(cè)定pH方法實(shí)際結(jié)果較為一致。

（3）pH值與溫度有關(guān)，特別堿性溶液影響更大些，電極的氯化鉀的濃度影響pH穩(wěn)定性，需要特別注意氫氧化鈣標(biāo)準(zhǔn)緩沖液特別不穩(wěn)定，存放時(shí)應(yīng)防止空氣中二氧化碳進(jìn)入，一旦出現(xiàn)渾濁，應(yīng)棄去重配，如在只需測(cè)量大致pH值的情況下，可采用指示劑法或試紙法。

（4）pH除于溫度有關(guān)外，還與濃度關(guān)，所以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特別是放行報(bào)告單的pH指標(biāo)需要標(biāo)明溫度和濃度，如25℃，50mg/ml水溶液。

2.5 關(guān)于溶液澄清度和顏色

溶液澄清度和顏色主要針對(duì)用于注射劑的原料藥才需進(jìn)行質(zhì)量控制，如果產(chǎn)品本身有顏色，一般不控制顏色或控制其色級(jí)范圍，如果產(chǎn)品本身無(wú)色，一般控制顏色小于相應(yīng)色號(hào)，如1號(hào)黃色。澄清度測(cè)定注意放置位置，建議在散光燈上端與眼睛視線(xiàn)平行位置按照中國(guó)藥典要求在1000LX下進(jìn)行，如果和標(biāo)準(zhǔn)濁度液相近，需要左右調(diào)換位置進(jìn)行判斷。

2.6 關(guān)于晶型

同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱(chēng)為多晶現(xiàn)象（polymorphism），晶型的質(zhì)量控制非常重要，尤其穩(wěn)定差的或難溶性并用于口服制劑多晶型的原料藥，由于晶型影響藥物的穩(wěn)定性和溶解度，從而影響制劑的穩(wěn)定性和療效，在藥品研發(fā)時(shí)需要認(rèn)真對(duì)待，并通過(guò)穩(wěn)定性考察藥物在貯存過(guò)程中是否有晶型轉(zhuǎn)變，如有，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加以控制甚至需要進(jìn)行各類(lèi)晶型的定量測(cè)定，常見(jiàn)的晶型測(cè)定有X-射線(xiàn)衍射法、紅外吸收光譜法、熱分析法、偏光顯微鏡法、核磁共振法等方法，需要具體情況具體選擇。

2.7 關(guān)于有關(guān)物質(zhì)

雜質(zhì)通常分為兩種，一種是內(nèi)源性雜質(zhì)即與藥品的生產(chǎn)工藝包括使用的物料及可能接觸的設(shè)備有關(guān)的雜質(zhì)，內(nèi)源性雜質(zhì)是通過(guò)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制的;另外一種外源性雜質(zhì)，這個(gè)主要是污染或交叉污染產(chǎn)生的，外源性雜質(zhì)是通過(guò)GMP來(lái)控制，無(wú)法通過(guò)技術(shù)手段進(jìn)行控制。有關(guān)物質(zhì)是內(nèi)源性雜質(zhì)的一種，是與工藝相關(guān)的物質(zhì)，并且在HPLC或GC分析圖譜中中出現(xiàn)雜質(zhì)，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)共有外標(biāo)法、面積歸一化法、自身對(duì)照法、自身對(duì)照法加校正因子法、主成分外標(biāo)法、主成分外標(biāo)法加校正因子法，對(duì)于原料藥和制劑，建議使用自身對(duì)照法加校正因子法或主成分外標(biāo)法加校正因子法。

2.8 關(guān)于殘留溶劑

2.8.1對(duì)于1類(lèi)溶劑：生產(chǎn)工藝中應(yīng)盡量避免使用，如工藝需要，被用作起始物料，應(yīng)對(duì)其殘留進(jìn)行常規(guī)控制，可以是在適當(dāng)?shù)闹虚g體中，也可以是在原料藥成品中控制。如其存在于另一溶劑中（例如含苯的甲苯或丙酮），以下兩種情況可以不進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)：（1）已經(jīng)采用一個(gè)驗(yàn)證過(guò)的檢驗(yàn)方法證明1類(lèi)溶劑在適當(dāng)?shù)闹虚g體或原料藥成品中不超過(guò)規(guī)定限度的30%，此時(shí)應(yīng)提供連續(xù)6個(gè)中試批次或連續(xù)3個(gè)商業(yè)放大批次的支持性數(shù)據(jù)。（2）源溶劑中設(shè)定了1類(lèi)溶劑的限度，評(píng)估后，該限度可以控制所用原料藥中的該1類(lèi)溶劑殘留水平低于指南設(shè)定的水平（評(píng)估必須考慮干燥工藝中兩種溶劑的揮發(fā)性）。

2.8.2對(duì)于2類(lèi)溶劑：如被用作起始物料，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)控制，根據(jù)其所用的合成步驟，可以是在適當(dāng)?shù)闹虚g體中，也可以是在原料藥成品中進(jìn)行控制。如最后合成步驟以及精制使用的，應(yīng)對(duì)原料藥成品進(jìn)行常規(guī)控制。

2.9 關(guān)于含量

2.9.1對(duì)于原料藥：如采用非專(zhuān)屬性的含量測(cè)定方法（如滴定法），除另有原因外，含量限度通常為98.0%-101.0%，但對(duì)于采用色譜技術(shù)（如液相或氣相色譜法）含量測(cè)定方法，考慮實(shí)際誤差，含量限度的上限一般為102.0%，制定101.0%不太科學(xué)，這點(diǎn)在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需加以注意。

2.9.2對(duì)于制劑：考慮到輔料的干擾，一般均采用專(zhuān)屬性好的色譜法，標(biāo)示含量一般為90.0%-110.0%，但由于現(xiàn)代生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)水平的提高，為了更好的保證藥品的安全性和有效性，建議會(huì)結(jié)合原研的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求提高，如95.0%-105.0%，這個(gè)需在研究時(shí)要提前考慮，避免發(fā)補(bǔ)時(shí)出現(xiàn)麻煩。

3 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注意事項(xiàng)

3.1 關(guān)于藥品名稱(chēng)

原料藥稀釋不用注明API名稱(chēng)，如：“取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每lml中約含××mg的溶液，作為供試品溶液;…”;但制劑因有輔料必須注明，如：“裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱(chēng)取適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含氯唑西林××mg的溶液，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;…”。

3.2 關(guān)于系統(tǒng)適用性誤區(qū)

系統(tǒng)適用性溶液、對(duì)照溶液和對(duì)照品溶液等問(wèn)題。樣品溶液不能作為系統(tǒng)適用性溶液，有預(yù)檢嫌疑，但經(jīng)過(guò)氧化等降解處理可以作為系統(tǒng)適用性溶液測(cè)定分離度等系統(tǒng)適用性參數(shù)，此外，對(duì)照溶液和對(duì)照品溶液也有所不同，對(duì)照溶液一般為自身對(duì)照法測(cè)定雜質(zhì)由樣品溶液稀釋而成，一般不可以作為系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)行系統(tǒng)適用性重復(fù)性測(cè)定，需另采用對(duì)照品溶液進(jìn)行。

3.3 關(guān)于常見(jiàn)的用詞糾正

3.4 關(guān)于溶液的稀釋倍數(shù)

稀釋倍數(shù)一般不作規(guī)定，1步稀釋誤差小，但消耗溶劑量大，論文[4]具體描述了各類(lèi)稀釋帶來(lái)的誤差，在制定時(shí)根據(jù)誤差要求具體選擇并通過(guò)方法驗(yàn)證進(jìn)行，建議含量測(cè)定稀釋次數(shù)不超過(guò)2步[2]，有關(guān)物質(zhì)等微量測(cè)定稀釋次數(shù)盡量不超過(guò)3步。

3.5 關(guān)于分析色譜柱

現(xiàn)在色譜柱的品牌和種類(lèi)特別多，藥典方法考慮到商業(yè)避嫌，一般不注明具體品牌和型號(hào)，所以實(shí)際應(yīng)用需要根據(jù)驗(yàn)證或確認(rèn)來(lái)選擇，非藥典的方法可以注明色譜柱品牌。效能相當(dāng)除考慮柱長(zhǎng)、粒徑大小外，還要考慮含碳量和比表面積等參數(shù)。通常含碳量低/比表面積大，有利于組分保留。

3.6 其他問(wèn)題

3.6.1“與”和“和”的區(qū)別：連續(xù)加多種試液時(shí)，二種試液間用“與”，多種試液間用“、”最后兩種試液間用“與”，不采用“和”與“及”。有關(guān)物質(zhì)：用“和”，如：供試品溶液和對(duì)照品溶液。

3.6.2“用”與“加”：操作定量稀釋或稀釋至刻度均采用“用”字，如用××稀釋至刻度，而不用“加”。

3.6.3注意質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目順序：順序參照藥典格式，不要自行改變，特別檢查項(xiàng)，如制劑檢查項(xiàng)次序分別為有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度。

參考文獻(xiàn)：

[1]ICH.Q6A：Specification：Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and Products：Chemical Substances[ S] .1999.

[2]European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草技術(shù)指南Technical Guide for the Elaboration of Monographs.4 th 2005.

[3]FDA.Guidance for Industry：INDs for Phase2 and Phase3 Studies Chemistry， Manufacturing， and Controls Information[ S] .2003.

[4]R.B.Lam，T.L.Isenhour.通過(guò)玻璃儀器的選擇降低標(biāo)準(zhǔn)溶液制備過(guò)程中的相對(duì)誤差. Analytical Chemistry， 1980， 53， 1158-1161.