陳潤(rùn)都，張梅

高血壓的主要癥狀為動(dòng)脈血壓上升，病人若長(zhǎng)期不對(duì)自身血壓進(jìn)行有效控制，常導(dǎo)致心、腦等靶器官損傷。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β 受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑是臨床上治療高血壓最常用的傳統(tǒng)藥物種類。吲達(dá)帕胺可能是最常用的利尿劑，通常用于治療高血壓。除用于治療高血壓之外，心力衰竭病人在處于水鈉潴留狀態(tài)時(shí)給予吲達(dá)帕胺也可以使癥狀得到緩解。雖然既往關(guān)于吲達(dá)帕胺療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究比較豐富，但還沒(méi)有這一方面的Meta 分析，故本次研究綜合了既往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），并使用Meta分析方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，得出的結(jié)果較好，希望能夠?yàn)槿蘸笈R床的科學(xué)用藥起到一定的參考作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入RCT，語(yǔ)言不限。

1.1.2 病人類型

符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）/國(guó)際高血壓聯(lián)盟（ISH）高血壓指南。排除以下病人：有急性心肌梗死病史、近期遭遇嚴(yán)重外傷或者大型手術(shù)及腦血管意外病人；繼發(fā)性高血壓；對(duì)吲達(dá)帕胺過(guò)敏者；妊娠高血壓病人。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：吲達(dá)帕胺，對(duì)照組：安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）收縮壓（Systolic blood pres?sure，SBP）；（2） 舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）；（3）藥物不良反應(yīng)（adverse reactions to drug，ADR）；（4）血鉀（Potassium）；（5）高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②未充分地提供原始數(shù)據(jù)并且向其原作者索取原始數(shù)據(jù)無(wú)果；③動(dòng)物試驗(yàn)；④樣本量小于10例。

1.2 文獻(xiàn)檢索、篩選及資料提取檢索

EMbase、Co?chrane Library、Science Citation Index、PubMed、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)。 檢索詞主要有以下幾項(xiàng)：“indapamide”“hypertension”“high blood pressure”“randomized controlled trial”等。檢索時(shí)間段截止到2019 年1 月。主要提取以下數(shù)據(jù)：研究所在時(shí)間、高血壓病人年齡、性別、樣本量、國(guó)籍，研究類型、干預(yù)措施、研究方法學(xué)質(zhì)量、結(jié)局指標(biāo)、原始數(shù)據(jù)等。整個(gè)過(guò)程均由兩名研究者各自獨(dú)立完成之后對(duì)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)；如有分歧，則協(xié)商解決。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)主要參考改良版Jadad 評(píng)分量表，主要包括以下四個(gè)項(xiàng)目：（1）隨機(jī)數(shù)列（隨機(jī)方式正確2 分，沒(méi)有詳細(xì)闡述1 分，隨機(jī)方式錯(cuò)誤0 分）；（2）分配隱藏（分配隱藏方式正確2 分，沒(méi)有詳細(xì)闡述1 分，分配隱藏方式錯(cuò)誤0分）；（3）盲法（盲法實(shí)施正確2 分，沒(méi)有詳細(xì)闡述1分，盲法實(shí)施錯(cuò)誤0 分）；（4）撤出與退出（有詳細(xì)闡述1 分，沒(méi)有詳細(xì)闡述0 分）。在4 分以上的研究可以視為質(zhì)量較高。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)“Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)”的標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性包括：HIGH RISK、UNCLEAR RISK、LOW RISK。LOW RISK：研究方法合理，說(shuō)明偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性??；HIGH RISK：未采取相應(yīng)的研究方法或者研究方法錯(cuò)誤，偏移風(fēng)險(xiǎn)較大；UNCLEAR RISK：研究方法的使用情況在文中沒(méi)有具體描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性難以評(píng)估；最后的結(jié)果呈現(xiàn)方式為偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總表。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

我們?cè)谶@次研究中主要使用了以下兩種軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析：（1）RevMan 軟件（5.3版本）；（2）Stata 軟件（14.0 版本）。通過(guò)

χ

檢驗(yàn)以及

I

來(lái)判斷異質(zhì)性，如果異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；反之則探索異質(zhì)性的來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT 一共有16 項(xiàng)，最終共納入2 757 例，試驗(yàn)組1 381例，對(duì)照組1 376 例。所納入16 項(xiàng)RCT 的基本信息見(jiàn)表1。

表1 所納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的基本信息

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

最終納入的16 項(xiàng)RCT 均描述了病人的基線信息，并且均使用了隨機(jī)分組。16 項(xiàng)研究隨機(jī)分組方案均明確；納入的RCT 的盲法實(shí)施較為準(zhǔn)確；各研究數(shù)據(jù)報(bào)告均完整，未出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失及選擇性報(bào)道的情況。 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)的匯總分析

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 SBP

13 項(xiàng)研究比較了SBP 變化，各研究間有異質(zhì)性（

P

<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。差異有統(tǒng)計(jì)意義（

MD

=-13.43，95%

CI

：-16.27～-10.58，

P

<0.000 01）。見(jiàn)圖2。

圖2 吲達(dá)帕胺治療高血壓對(duì)收縮壓（SBP）的影響Meta分析森林圖

2.3.2 DBP

13項(xiàng)研究比較了舒張壓變化，見(jiàn)圖3。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

MD

=-8.11，95%

CI

：-10.83～-5.40，

P

<0.000 01）。

圖3 吲達(dá)帕胺治療高血壓對(duì)舒張壓（DBP）的影響Meta分析森林圖

2.3.3 ADR

有5篇文獻(xiàn)對(duì)ADR 發(fā)生率進(jìn)行了研究，見(jiàn)圖4，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=0.72，95%

CI

：0.41～1.26，

P

=0.25）。

圖4 吲達(dá)帕胺治療高血壓對(duì)藥物不良反應(yīng)（ADR）的影響Meta分析森林圖

2.3.4 血鉀

9 項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)過(guò)程中的血鉀變化情況，見(jiàn)圖5。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

MD

=-0.47，95%

CI

：-0.60～-0.34），

P

<0.000 01）。

圖5 吲達(dá)帕胺治療高血壓對(duì)血鉀的影響Meta分析森林圖

2.3.5 高密度脂蛋白

3 項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)過(guò)程中的高密度脂蛋白變化情況，見(jiàn)圖6。差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（

MD

=0.03，95%

CI

：0.03～0.03，

P

<0.000 01）。

圖6 吲達(dá)帕胺治療高血壓對(duì)高密度脂蛋白的影響Meta分析森林圖

2.4 異質(zhì)性分析

為了探索異質(zhì)性的具體來(lái)源，我們制作了Galbraith 星狀圖，結(jié)果見(jiàn)圖7，其中如果圓都分布在以上線和下線為界的區(qū)域內(nèi)，則可以作為同質(zhì)性的證據(jù)。

圖7 探索異質(zhì)性來(lái)源的Galbraith星狀圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析

為了探索發(fā)表偏倚的情況，我們制作了漏斗圖（圖8），未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。此外，應(yīng)用Stata14.0 軟件對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行Egger’s定量分析，得出

P

=0.174，提示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。應(yīng)用Stata14.0 進(jìn)行敏感性分析，如圖所示，其中每個(gè)圓點(diǎn)代表了去除此項(xiàng)研究之后剩余其他各項(xiàng)研究的合并結(jié)果，其偏離原可信區(qū)間越多，則證明此項(xiàng)研究對(duì)于整體結(jié)果影響越大，導(dǎo)致整體結(jié)果不穩(wěn)定。對(duì)納入研究逐一排除進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除London2006一項(xiàng)研究之外，排除任一研究之后合并值與未排除此項(xiàng)研究時(shí)合并值均類似，表明研究結(jié)論是穩(wěn)定的，見(jiàn)圖10。

圖8 吲達(dá)帕胺治療高血壓的漏斗圖

圖9 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)Egger分析圖

圖10 敏感性分析

3 討論

高血壓能夠危害心血管系統(tǒng)健康，對(duì)老年人的身體健康造成很大威脅，其發(fā)病率在我國(guó)逐年增加，帶給醫(yī)療系統(tǒng)巨大的負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期高血壓病人如果不進(jìn)行有效的控制，發(fā)展進(jìn)入到疾病的后期，可導(dǎo)致腦卒中、腎功能不全、心力衰竭等嚴(yán)重疾病，長(zhǎng)期積極控制血壓能夠防止并發(fā)癥的發(fā)生，而選擇正確的藥物在這個(gè)過(guò)程中十分重要。

利尿劑是一種經(jīng)典藥物，能夠降低血容量，減低心臟負(fù)荷，緩解高血壓。吲達(dá)帕胺屬于磺胺類利尿劑，同時(shí)具備利尿劑和CCB 類藥物的雙重作用。其對(duì)于包括高血壓在內(nèi)的心腦血管疾病誘因的影響在國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者進(jìn)行研究。Brodszky 等發(fā)現(xiàn)：吲達(dá)帕胺不僅可以防治高血壓，并且可以有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。Carey等也發(fā)現(xiàn)：吲達(dá)帕胺不但可以防治高血壓，并且可以在一定程度上改善心肌重塑。國(guó)內(nèi)也有研究表明：吲達(dá)帕胺能夠通過(guò)抑制遠(yuǎn)端小管的重吸收功能從而調(diào)節(jié)水鈉潴留，并通過(guò)刺激前列腺素（prostaglandin，PG）合成、調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流以及降低血管對(duì)血管升壓素的敏感性，來(lái)抑制血管收縮，降低血壓。

本次Meta 分析提示，吲達(dá)帕胺能夠降低SBP 和DBP，且ADR 發(fā)生率低且癥狀較輕，主要表現(xiàn)為低血鉀、頭痛、頭暈等。雖然ADR 的發(fā)生率比較低，但也應(yīng)當(dāng)引起重視，盡量減少或避免ADR 的發(fā)生。本次Meta 分析結(jié)果也提示吲達(dá)帕胺具有一定的升高HDL 的作用，表明其對(duì)血脂的調(diào)節(jié)具有一定的作用。

然而，本次研究也存在著缺點(diǎn)和不足：（1）異質(zhì)性較高，異質(zhì)性可能來(lái)自不同的樣本量及樣本來(lái)源，不同的國(guó)家和地區(qū)，不同的發(fā)表年限等；（2）所納入的研究，雖然均是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但其中大多未提及具體分配隱藏方法，這會(huì)降低Meta 分析的準(zhǔn)確性和可靠性；（3）盡管本次研究并未檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚，但是由于陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易獲得發(fā)表，這可能導(dǎo)致藥物的有效性會(huì)被高估。盡管有上述不足，本次Meta 分析提供了一個(gè)全面的評(píng)估和強(qiáng)有力的證據(jù)，來(lái)支持吲達(dá)帕胺作為臨床治療高血壓的安全有效的藥物。