吳澤霖 衛(wèi)鳳桂

廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州 510120

以溴敵隆為代表的第二代長效抗凝血滅鼠藥為目前國內(nèi)外市面上主要殺鼠藥。人對二代香豆素類滅鼠藥中毒后起病隱匿，時有誤診、漏診。其中毒途徑主要是競爭性抑制維生素K 的代謝，阻礙肝臟合成維生素K 相關(guān)的凝血酶原及凝血因子（F）Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，引起凝血功能障礙[1]。溴敵隆中毒以凝血功能障礙、表現(xiàn)多樣的出血癥狀為主要臨床表現(xiàn)，由于中毒潛伏期長，發(fā)病隱匿，以及一些中毒者臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診漏診[2-3]。尤其兒童中毒者，因缺乏病史，常常未能明確毒物接觸史，漏診或者誤診率更高。本文報道因缺乏中毒病史，以“凝血功能障礙查因”輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院1月余的兒童溴敵隆中毒1 例的診治過程，并進行文獻復習，以期引起臨床重視，減少漏診誤診。

1 病例資料

患兒，男，1 歲10月，因“反復皮膚瘀斑、鼻衄1月余”于2019年11月3日收入廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院。患兒家屬否認毒蛇咬傷、鼠藥等有毒物品接觸史?；純?月余前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘀斑，于四肢關(guān)節(jié)處明顯，最大瘀斑約2 cm×3 cm，伴反復鼻衄，需止血海綿填塞止血。無發(fā)熱，無咳嗽、氣促，無嘔吐、腹痛，無咯血、嘔血，無肉眼血尿、血便，無關(guān)節(jié)腫痛，無昏迷、抽搐。1月余前初次發(fā)病時凝血功能：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）為200 s、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）為121.3 s、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）為3.32 g/L、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為6.50、D-二聚體（D-dimer）為163 μg/L。發(fā)病后曾先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，均考慮“凝血功能障礙查因：血友病待排”住院治療。多次住院期間均有間斷輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀及靜脈輸注維生素K1 治療，出血癥狀有緩解、凝血功能有改善。但1月余來皮膚瘀斑、鼻衄反復。今次為再次發(fā)病入住廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科。平素體健，否認既往出血及關(guān)節(jié)腫痛史。喂養(yǎng)合理，適時添加輔食。無反復腹瀉及長期應用抗生素。否認家族遺傳性疾病史。入院查體：生命體征穩(wěn)定，神志清醒。全身皮膚廣泛分布大小約1 cm×1 cm 瘀斑。右手肘部靜脈抽血處及左手背靜脈留置針處出現(xiàn)滲血。淺表淋巴結(jié)未及腫大。鼻腔見陳舊性血痂。牙周牙齦充血，右下牙齦處見少量滲血。心肺無異常體征。腹平軟，肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無腫脹，活動自如。神經(jīng)系統(tǒng)無異常體征。入院部分輔助檢查：血常規(guī)示白細胞（white blood cell，WBC）為12.7×109/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為83 g/L、血小板（platelet，Plt）為375×109/L； 凝血功能示PT 為101 s、APTT 為180 s、Fib 為4.02 g/L、INR 為4.0、D-dimer 為2985 μg/L；肝功能正常；頭顱CT：蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院后給予輸注新鮮冰凍血漿，第2 天復查凝血功能：PT 為89.0 s、APTT 為88.1 s、Fib 為4.5 g/L、INR 為3.57、D-dimer為3011 μg/L。臨床出血癥狀減輕，APTT 有改善，但PT改善不明顯。隨后凝血因子活性檢查結(jié)果回報：FⅡ為2.1%（參考范圍79%～131%），F(xiàn)Ⅶ為0.1%（參考范圍50%～129%），F(xiàn)Ⅸ為0.4%（參考范圍65%～150%），F(xiàn)Ⅹ為1.5%（參考范圍77%～131%），F(xiàn)Ⅴ、FⅧ、FⅪ、FⅫ正常。維生素K 相關(guān)FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性均明顯降低。血友病基因檢測：FⅧ內(nèi)含子22 倒位基因正常； 凝血因子Ⅷ內(nèi)含子1 倒位基因正常；FⅧ外顯子基因分析正常。

總結(jié)該病例特點：①男性幼兒，起病急，病程遷延；②以出血、凝血功能異常為表現(xiàn)，以PT 及APPT異常為主，F(xiàn)ib 正常；③血常規(guī)及肝功能正常；④既往體健，無長期腹瀉或長期應用抗生素；⑤家族中無類似患者；⑥輸注新鮮冰凍血漿及間斷使用維生素K1治療病情曾有好轉(zhuǎn)。結(jié)合輔助檢查，初步診斷考慮為獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏。患兒無反復腹瀉，無長期使用抗生素，喂養(yǎng)合理，不支持維生素K不足所致出血癥。多次追問病史，家屬均否認滅鼠藥接觸史。但考慮患兒居住地為城鄉(xiāng)結(jié)合部，不能完全排除滅鼠藥中毒，即送血液標本完善鼠藥檢查。結(jié)果回報：高效液相色譜質(zhì)譜法檢出血中溴敵隆成分?；純涸\斷溴敵隆中毒明確，遂規(guī)律應用維生素K1（成都倍特藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號201006）10 mg，每日2 次治療。入院第7 天復查凝血功能基本恢復正常，出血癥狀消失?；純撼鲈汉蟪掷m(xù)應用維生素K1（20 mg/d）治療3 個月后復查凝血功能均正常，全身無出血表現(xiàn)?；颊咧委熯^程中各項凝血指標變化情況見表1。

表1 患兒治療前后凝血指標的變化

2 討論及文獻復習

第二代香豆素類滅鼠藥，為長效抗凝血劑，主要靠破壞凝血機制滅鼠，起效緩慢，毒力具有選擇性，有特效解毒劑。因而以溴敵隆為代表的第二代香豆素抗凝血滅鼠藥已成為目前應用最廣的滅鼠藥[4]。目前市場上溴敵隆主要為染成紅色、綠色、藍色的米粒為基礎(chǔ)的固體制劑，顏色鮮艷，在增強了鼠類注意的同時也增加了兒童誤服的概率[4-5]。

溴敵隆等香豆素類滅鼠藥的毒性機制主要是干擾活性維生素K 的代謝，其作用靶點是抑制環(huán)氧化物還原酶，導致凝血酶原及凝血因子谷氨酸不能正常羧基化，阻礙維生素K 相關(guān)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成。人中毒后，雖然溴敵隆對已有的凝血因子功能無作用，但隨著凝血因子地逐步消耗、水平下降，后續(xù)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ形成受阻，最終導致凝血功能異常，臨床上出現(xiàn)出血癥狀[1，6-7]。再者，溴敵隆的代謝產(chǎn)物芐叉丙酮可以直接損傷毛細血管壁，使血管壁通透性和脆性增加，抗張力減低，容易廣泛破裂出血[7]。本例患兒D-dimer 偏高，提示存在高凝狀態(tài)。這可能與溴敵隆毒性也可導致蛋白C 和蛋白S 水平下降，以及導致血管內(nèi)皮的損傷有關(guān)。因此，中毒者可有出血合并深部血栓形成[6，8]。

溴敵隆代謝半衰期最長可達24 d，而且由于多環(huán)烴側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)具有更高脂溶性，以及更容易在肝臟蓄積的特點，因此其毒性持續(xù)時間長。臨床上，一般需要體內(nèi)維生素K 依賴性凝血因子恢復到一定水平后，溴敵隆帶來的抗凝血毒性導致的出血表現(xiàn)才會逐步消失[9]。診斷未明確時，單純短時間使用維生素K1，皮膚瘀斑、鼻衄等出血癥狀可獲得暫時緩解，但也增加了誤診漏診率，本例就是典型例子。體內(nèi)凝血因子消耗的半衰期短且血漿中其活性濃度低，因此溴敵隆中毒者需要持續(xù)維生素K1 治療才可取得明顯效果。依賴維生素K 的凝血酶從合成和恢復到有效濃度需要一個過程，加之生理狀態(tài)下地不斷消耗，溴敵隆中毒患者在治療過程中可有凝血酶原時間波動的現(xiàn)象。因此臨床上，溴敵隆中毒治療周期長。本例患兒病情遷延，確診前維生素K1 為短期、間斷使用，未持續(xù)使用、足療程治療，因此病情反復，符合上述特點。

如上所述，溴敵隆代謝半衰期長，脂溶性高，易向肝臟蓄積的特點更明顯。由此可知溴敵隆中毒后毒性效應時間長，有文獻報道其毒性最長可達13 個月[10]。由中毒機制可知，溴敵隆有特效解毒藥維生素K1，療程也要盡量長一些，至少60 d 至6 個月[1]。治療過程中凝血指標仍有異?；蛲Ｋ幒蠓磸棧瑒t需要考慮增加維生素K1 劑量或延長治療時間。充分告知患者出院后維持維生素K1 的治療非常重要，定期隨診。根據(jù)復查結(jié)果決定復診時間和療程，停用維生素K1 后要隨訪一段時間，復查凝血功能無波動，才可完全停藥。本例患兒使用維生素K1 持續(xù)治療長達3 個月，復查凝血功能均恢復正常；停治療1 個月后復查凝血指標仍正常，提示維生素K1 的療程已足。

溴敵隆中毒患者，大多預后良好，但如果發(fā)生嚴重顱內(nèi)出血，不及時搶救可導致死亡[11-12]。所以早診斷、早應用維生素K1 治療非常重要。本文患兒從發(fā)病到確診，歷經(jīng)56 d，雖然輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，但期間均有輸注新鮮冰凍血漿補充凝血因子，以及短期使用維生素K1 治療。入住廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科后及時完善了頭顱CT，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血，沒有嚴重腦實質(zhì)出血。這可能是該患兒預后好的原因。

溴敵隆等第二代抗凝血殺鼠劑中毒，仍存在漏診誤診現(xiàn)象[3、6、13]，尤其是缺乏中毒病史的兒童。兒童中毒者經(jīng)常無法明確滅鼠藥接觸史，思維局限則容易漏診；發(fā)病年齡小，癥狀廣泛而缺乏特異性，臨床思維上容易先入為主，慣性思維導致誤診。溴敵隆為代表的第二代抗凝血滅鼠劑中毒后，雖然臨床表現(xiàn)常不典型，但仍具有如下一些特點[6、13-15]：（1）出血常涉及多個器官或部位；（2）早期凝血功能以PT 延長為主；（3）輸注維生素K1 治療后凝血功能可明顯改善。本文病例符合上述特點。我們從異常的凝血功能找出診斷線索：主要是PT 延長、維生素K 相關(guān)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明顯減低，結(jié)合病程期間間斷維生素K1 治療有效，分析出是獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏。在患兒家屬多次否認滅鼠藥接觸史的情況下，沒有形成慣性思維導致漏診誤診。

綜上所述，對于不明原因出血、凝血功能異常的兒童，由于兒童容易遺漏病史、或者隱瞞病史，即使患兒或家屬否認毒藥接觸史，也要考慮到殺鼠藥中毒的可能，最好常規(guī)完善血液滅鼠藥檢查。