李小英 唐 齊 陳 穎

肥胖、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生與生活方式改變密切相關(guān)，尤其與體力活動量的減少顯著相關(guān)。研究[1-2]結(jié)果顯示，運(yùn)動能夠減少肥胖的發(fā)生，降低血脂水平，維持肌肉質(zhì)量，還能改善機(jī)體代謝，從而降低2型糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，故運(yùn)動可帶來明顯的代謝獲益。既往研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以增強(qiáng)心肺、骨骼、肌肉及全身代謝的適應(yīng)性改變，增加NO[3]、組織蛋白酶B[4]、骨鈣蛋白[4]、肌激酶[1]等因子的合成和釋放，降低IL、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)水平[5]，促進(jìn)脂肪酸β氧化[6]、調(diào)節(jié)胰島素敏感性[5]和自主神經(jīng)的平衡等[1]。近年來，對腸道菌群的深入研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群變化與代謝性疾病發(fā)生的關(guān)系十分密切。因此，學(xué)者認(rèn)為腸道菌群變化也是運(yùn)動帶來的健康獲益的潛在機(jī)制之一。

1 運(yùn)動改變腸道菌群

腸道菌群是寄居于人類腸道內(nèi)的一個復(fù)雜、多樣且不斷動態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，在人類中主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門組成。腸道微生物能夠通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)、支鏈氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)等多種代謝產(chǎn)物，參與宿主的營養(yǎng)代謝和免疫炎癥等病理生理過程，影響宿主的健康狀態(tài)。大量研究結(jié)果表明，運(yùn)動與腸道菌群密切相關(guān)。橫斷面研究[7-9]結(jié)果顯示，有運(yùn)動習(xí)慣的人群與無運(yùn)動習(xí)慣的人群的腸道菌群在組成和種屬結(jié)構(gòu)上存在明顯差異。Clarke等[8]發(fā)現(xiàn)，橄欖球?qū)I(yè)運(yùn)動員相較于久坐的健康受試者，其腸道菌群的α多樣性增加，22個門的40種不同屬細(xì)菌的相對豐度存在差異，其中阿克曼菌(Akkermansia)、韋榮球菌(Erysipelotrichaceae)、S24-7、普氏菌(Prevotella)、琥珀酸弧菌(Succinivibrio)的豐度明顯增加，而乳桿菌(Lactobacillaceae)、擬桿菌(Bacteroides)的豐度則有所減少。多項(xiàng)運(yùn)動干預(yù)研究也觀察到了腸道菌群相應(yīng)的改變[10-11]，運(yùn)動后厚壁菌增多，擬桿菌減少，普氏棲糞桿菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、羅斯拜瑞菌(Roseburiahominis)、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)等豐度增加，而直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)、梭狀桿菌(Clostridiumcoccoidea)等豐度減少[1]。值得注意的是，運(yùn)動對腸道菌群的改變還受到其他多種因素的影響，如肥胖與否和運(yùn)動的持續(xù)時間。一項(xiàng)研究[10]結(jié)果顯示，6周的耐力運(yùn)動僅增加正常體重個體而非肥胖個體的產(chǎn)SCFA菌的豐度，并且這種菌群變化在停止運(yùn)動后被顯著逆轉(zhuǎn)。

2 腸道菌群介導(dǎo)運(yùn)動的獲益

越來越多的證據(jù)表明，運(yùn)動帶來的獲益部分可能由腸道菌群介導(dǎo)。首先，研究觀察到運(yùn)動獲益和腸道菌群變化之間存在明顯的相關(guān)性。運(yùn)動后微生物的多樣性和產(chǎn)丁酸菌的豐度增加與心肺功能的改善有關(guān)[12-13]，糞便厚壁菌/擬桿菌的比例與最大攝氧量(VO2max)呈正相關(guān)[12]。腸道菌群變化還與運(yùn)動后體脂減少、體重減輕[8,14]、胰島素抵抗改善[15]等有關(guān)。此外，腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化也與運(yùn)動獲益相關(guān)。Matsumoto等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽的增加可降低消化道疾病的發(fā)生風(fēng)險。同時，運(yùn)動帶來的獲益可以通過腸道菌群的移植在個體之間進(jìn)行傳遞。一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動改善高血壓的研究[17]發(fā)現(xiàn)，高血壓大鼠在經(jīng)過12周的中等強(qiáng)度運(yùn)動后收縮壓降低，并伴隨腸道菌群多樣性的增加，這種降壓效果可通過糞菌移植傳遞給非運(yùn)動組的高血壓大鼠。將運(yùn)動后代謝改善個體的糞菌移植給存在胰島素抵抗的無菌小鼠，可以觀察到受體小鼠胰島素敏感性得以改善[15]。將從馬拉松運(yùn)動員糞便中分離獲取的非典型韋榮球菌移植給實(shí)驗(yàn)小鼠，小鼠的運(yùn)動耐力顯著提高[18]，這也進(jìn)一步證明了上述觀點(diǎn)。在另一項(xiàng)研究[19]中，分別給實(shí)驗(yàn)小鼠移植來自運(yùn)動人群或非運(yùn)動人群的糞便，并給各組小鼠予葡聚糖硫酸鈉(DSS)刺激，運(yùn)動組小鼠急性結(jié)腸炎的癥狀顯著減輕。去除腸道菌群則會減弱運(yùn)動獲益的效果。相較于未接受抗生素處理的小鼠，接受2周抗生素處理以去除腸道菌群的小鼠在跑步機(jī)上的運(yùn)動時間顯著縮短，體外骨骼肌收縮功能明顯受損，而恢復(fù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)這些不良狀態(tài)[20]。這些研究進(jìn)一步說明，腸道菌群在介導(dǎo)運(yùn)動獲益中發(fā)揮重要作用。通過對脂肪肝患者進(jìn)行高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)，本課題組發(fā)現(xiàn)，與未運(yùn)動的對照組比較，運(yùn)動后腸道菌群發(fā)生較大變化,中等強(qiáng)度運(yùn)動后8個菌屬減少，10個菌屬增加，高強(qiáng)度運(yùn)動后9個菌屬減少，7個菌屬增加;這些變化的菌屬與肝內(nèi)脂肪含量改善相關(guān)(未發(fā)表數(shù)據(jù))。

3 腸道菌群介導(dǎo)運(yùn)動獲益的潛在機(jī)制

3.1 腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物影響運(yùn)動獲益 腸道菌群能夠與各種腸內(nèi)物質(zhì)相互作用產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物。采用宏基因組學(xué)可以評估腸道菌群在某種代謝途徑上的潛在功能，利用糞便代謝組學(xué)則可直觀測定代謝產(chǎn)物的變化。Barton等[21]對比了40名專業(yè)運(yùn)動員和46名久坐對照者的糞便菌群宏基因組學(xué)和糞便代謝組學(xué)結(jié)果的差異后發(fā)現(xiàn)，專業(yè)運(yùn)動員的腸道菌群在合成氨基酸、調(diào)控碳水化合物代謝通路方面的能力增強(qiáng)，產(chǎn)生的糞便代謝產(chǎn)物(菌群產(chǎn)生的SCFA鹽，如丙酸鹽、丁酸鹽等)含量也明顯增多。徐愛民教授團(tuán)隊(duì)的研究[15]結(jié)果表明，糖尿病前期患者在經(jīng)過12周的高強(qiáng)度運(yùn)動后，胰島素抵抗改善者具有合成SCFA和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)潛能的菌群[如毛螺菌(Lachnospiraceae)]豐度增加，而產(chǎn)生BCAA的菌群[如普氏菌(Prevotella)]豐度減少，菌群分解BCAA的能力增強(qiáng)；胰島素抵抗未改善者，在菌群基因組層面產(chǎn)生谷氨酸和含硫氨基酸等有害代謝產(chǎn)物的能力增強(qiáng)，與代謝組水平觀察到的結(jié)果一致。補(bǔ)充BCAA則削弱移植了運(yùn)動獲益者菌群小鼠的胰島素抵抗改善程度，而補(bǔ)充SCFA可以使移植運(yùn)動非獲益者菌群小鼠的胰島素敏感性提高。

由此，筆者推斷，一方面，腸道菌群結(jié)構(gòu)差異引起營養(yǎng)物質(zhì)在腸內(nèi)代謝通路及其代謝產(chǎn)物的改變，在運(yùn)動獲益中具有重要作用。其中，以丁酸鹽為代表的SCFA的變化受到了主要關(guān)注[16,21-23]。運(yùn)動后增多的產(chǎn)丁酸菌及其代謝產(chǎn)物丁酸，可以誘導(dǎo)小鼠肝臟中SESN2和CRTC2基因表達(dá)增加，IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)減少，同時顯著減少產(chǎn)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)菌的相對豐度，改善代謝性內(nèi)毒素血癥及其引起的全身炎癥狀態(tài)[24]，并使機(jī)體胰島素敏感性提高[25]。有研究[26]結(jié)果顯示，丁酸酯可增強(qiáng)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖，提高腸道屏障的完整性，以及調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和基因表達(dá)，減少結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險。另一方面，運(yùn)動后腸道菌群產(chǎn)生的乙酸、丙酮酸等其他代謝產(chǎn)物，會促進(jìn)脂肪分解、脂肪細(xì)胞分化，通過產(chǎn)熱促進(jìn)骨骼肌能量消耗、調(diào)節(jié)食欲等[27-28]。腸道菌群產(chǎn)生的次級膽汁酸可以通過減弱TNF-α介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和減少炎癥小體(如NLRP3)表達(dá)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的活性氧(ROS)和炎癥反應(yīng)[29]。

3.2 腸道菌群可通過腸-腦軸影響運(yùn)動獲益 Xia等[17]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可以通過重塑腸道菌群和改善腸-腦軸功能對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertension rat，SHR)產(chǎn)生降壓作用；向SHR移植運(yùn)動人群的糞便后發(fā)現(xiàn)，SHR下丘腦室旁核中神經(jīng)元活性減弱，小膠質(zhì)細(xì)胞激活減少，神經(jīng)損傷減輕，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性降低，從而有效改善高血壓癥狀，而厚壁菌門的毛螺菌和魯米諾球菌(Ruminocococaceae)的代謝產(chǎn)物丁酸可能介導(dǎo)了部分腸-腦軸功能的調(diào)控作用。腸道菌群參與的腸-腦軸功能調(diào)控在運(yùn)動改善焦慮、抑郁和認(rèn)知功能方面也發(fā)揮作用[30]；鼠李糖乳桿菌等產(chǎn)生的SCFA可以通過激活腸迷走神經(jīng)改變中樞GABA受體的表達(dá)，減輕應(yīng)激后下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活而改善焦慮、抑郁狀態(tài)[31]。目前，諸多觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道微生物菌群可以發(fā)揮類“神經(jīng)內(nèi)分泌”器官的作用，某些特定菌株可以產(chǎn)生多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、GABA、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)，對機(jī)體的情緒、認(rèn)知，乃至心血管系統(tǒng)和胃腸道運(yùn)動，以及免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生作用[32]。

3.3 腸道菌群通過調(diào)節(jié)腸道免疫和炎癥反應(yīng)、改善黏膜屏障的完整性和通透性影響運(yùn)動獲益 有研究[17]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后腸道菌群發(fā)生的變化與腸道病理學(xué)變化、炎癥反應(yīng)和通透性的改善有關(guān)。在接受運(yùn)動干預(yù)的肥胖小鼠中，普氏棲糞桿菌和梭菌屬(Clostridiumspp.)可以產(chǎn)生丁酸鹽并通過黃素/硫醇電子穿梭來保護(hù)消化道黏膜，減輕肥胖小鼠中腸道絨毛組織所出現(xiàn)的病理學(xué)改變[33]。但值得注意的是，運(yùn)動對腸道通透性的影響一直存在爭議[34]，有觀點(diǎn)認(rèn)為，適度的運(yùn)動可以使小腸組織的通透性降低、抗微生物蛋白(如防御素)等基因表達(dá)上調(diào)，從而使腸道細(xì)菌移位的速率降低，改善腸道炎癥狀態(tài)，降低LPS激活Toll樣受體4/5(Toll like receptor 4/5, TLR4/5)和NF-κB途徑造成的胰島素抵抗等[35]。但長期、劇烈的運(yùn)動會使腸道血流呈低灌注狀態(tài)，致使幾種緊密連接蛋白磷酸化而損害腸黏膜穩(wěn)態(tài)，使腸道菌群和內(nèi)毒素易位而造成不良影響[36]。

3.4 腸道菌群介導(dǎo)運(yùn)動獲益的其他潛在機(jī)制 Cervenka等[37]研究了運(yùn)動和腸道菌群對色氨酸代謝的作用，發(fā)現(xiàn)兩者均在色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸的降解、清除方面發(fā)揮重要功能，犬尿氨酸的累積與胰島素抵抗、全身炎癥反應(yīng)、腫瘤、精神心理疾病等均有關(guān)聯(lián)，提示色氨酸代謝調(diào)控也可能是腸道菌群影響運(yùn)動獲益的潛在機(jī)制之一，但該結(jié)論有待進(jìn)一步研究確證。運(yùn)動后腸道菌群的變化還會影響機(jī)體對飲食及各種營養(yǎng)物質(zhì)的代謝和利用度，比如腸道菌群對膳食氨基酸、葉酸、維生素B12和核黃素的吸收和利用會影響運(yùn)動后骨骼肌細(xì)胞葡萄糖代謝和蛋白質(zhì)合成的能力[38-39]，影響骨骼肌胰島素敏感性。

值得注意的是，在運(yùn)動與腸道菌群的研究中，要考慮飲食、年齡等多因素的影響，有許多研究都觀察到運(yùn)動獲益程度與特定的飲食習(xí)慣相關(guān)，而很多干預(yù)性研究往往并不對飲食因素進(jìn)行校正，而飲食本身就是影響腸道菌群的主要原因之一。同時，有研究[40]結(jié)果顯示，菌群介導(dǎo)的運(yùn)動獲益程度與機(jī)體的發(fā)育階段有關(guān)，在幼年時期的體育鍛煉可能通過塑造腸道菌群的結(jié)構(gòu)，提高擬桿菌比例，降低厚壁菌比例，促進(jìn)能夠調(diào)節(jié)宿主代謝適應(yīng)性變化的細(xì)菌的發(fā)育，因而相較于成年個體可產(chǎn)生更積極的影響。此外，運(yùn)動本身的強(qiáng)度、頻率、方式，以及運(yùn)動人群的生理特征和疾病狀態(tài)也會對結(jié)果造成影響。

4 未來研究方向

現(xiàn)階段，已有大量研究證明了運(yùn)動獲益與腸道菌群之間存在一定關(guān)聯(lián)，但是研究者往往僅局限于兩者之間的相關(guān)性研究，對于進(jìn)一步分析其潛在機(jī)制的研究較為缺乏，并未形成一條完整的機(jī)制鏈。既往研究[41]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群影響機(jī)體疾病和代謝狀態(tài)的通路很多，比如調(diào)節(jié)膽汁酸和法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)的表達(dá)對組氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的分解代謝的影響等，這些已知的機(jī)制可否在運(yùn)動獲益中發(fā)揮作用，值得進(jìn)一步研究。同時，多組學(xué)交叉分析已經(jīng)成為新的趨勢，所以除了單一觀察運(yùn)動后糞便腸道菌群的變化外，聯(lián)合糞便、血清、組織的代謝組、蛋白組、轉(zhuǎn)錄組等數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，為研究疾病干預(yù)提供了關(guān)鍵線索與指引。

通過對腸道菌群在運(yùn)動獲益中的機(jī)制探究，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種在運(yùn)動中發(fā)揮有益作用的代謝產(chǎn)物和代謝通路，這可能為今后相關(guān)疾病的治療提供新的思路。通過運(yùn)動結(jié)合飲食、藥物等其他方式靶向調(diào)控腸道菌群，將帶來更多獲益。因?yàn)槭苓z傳背景和生活方式等影響，不同個體間腸道菌群存在較大差異，所以理論上每個人接受運(yùn)動干預(yù)的獲益程度也不同。將運(yùn)動干預(yù)與精準(zhǔn)醫(yī)療的理念相結(jié)合，探究不同年齡、種族、生活習(xí)慣的個體最適宜的運(yùn)動干預(yù)方式，具有重要臨床價值。