馮芳茗，張偉英，王修玉，孫夢(mèng)晨，孟 婧，宋 悅

Dodd等[1]于2001年首次提出腫瘤病人癥狀群的概念，經(jīng)Kim等[2]的發(fā)展，定義為兩種或以上同時(shí)發(fā)生且相互關(guān)聯(lián)的癥狀，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且獨(dú)立于其他癥狀群。這些癥狀由于某種機(jī)制組成了一個(gè)群組，但其病因并不一定一致。自Dodd等[1]提出癥狀群的概念后，癥狀管理進(jìn)入了新時(shí)期。目前預(yù)測，癥狀群內(nèi)的癥狀可能相互協(xié)調(diào)、強(qiáng)化，不僅加重癥狀，且可誘發(fā)其他癥狀，產(chǎn)生倍數(shù)化的負(fù)性影響，加劇病人的困擾[3-4]。因此，相對(duì)單一癥狀管理，癥狀群管理更注重癥狀間相互協(xié)調(diào)或強(qiáng)化作用，強(qiáng)調(diào)對(duì)多個(gè)癥狀的聯(lián)合管理。

消化道腫瘤是我國排名靠前的多發(fā)腫瘤之一，是居民發(fā)病和死亡的主要負(fù)擔(dān)。國外已有學(xué)者對(duì)消化道腫瘤病人化療期間癥狀群進(jìn)行了相關(guān)研究，并取得了一些進(jìn)展[5-6]，而國內(nèi)該領(lǐng)域研究文獻(xiàn)還較為有限。通過對(duì)癥狀群的研究，目前已經(jīng)掌握了常見癥狀及癥狀群，包括發(fā)生率、嚴(yán)重度以及對(duì)日常生活的影響等；也有學(xué)者探索改善癥狀群，提升病人生活質(zhì)量[7-8]。但由于癥狀群相關(guān)研究尚處于起步階段，國內(nèi)外研究者在方法、結(jié)果和臨床應(yīng)用方面均存在不一致性，也尚未形成統(tǒng)一的結(jié)果[5,8-9]。其中對(duì)于癥狀群中是否存在起主導(dǎo)作用或者警示作用的癥狀、如何將癥狀群的理念應(yīng)用于臨床，尚未形成結(jié)論。特別是對(duì)于采用哪些維度進(jìn)行探索性因子分析，分析的方法及結(jié)果的解釋等，均存在較大差異；這些問題將阻礙癥狀群的有效干預(yù)和管理。因此，本研究嘗試通過對(duì)常見癥狀的深入分析，并采用不同維度對(duì)癥狀群進(jìn)行提取、比較和探討，希望為臨床進(jìn)一步開展癥狀群聯(lián)合干預(yù)、提升癥狀管理效率奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用便利抽樣法，選取2018年1月—2018年12月在上海某醫(yī)院腫瘤?？圃\治的消化道癌癥病人共207例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查后診斷明確；②年齡≥18歲；③化療病人；④知曉病情且愿意參加本研究；⑤意識(shí)清楚，能夠進(jìn)行正常交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因惡病質(zhì)、極度虛弱致無法參與者；②腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療重點(diǎn)改變者；③合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；④溝通障礙、精神異?；蛘J(rèn)知功能不全者。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料調(diào)查表 結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)研究目的自行設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查表，包括人口學(xué)資料與病歷資料兩部分。①人口學(xué)資料：年齡、性別、文化程度、職業(yè)狀態(tài)、婚姻狀況、家庭人均月收入、醫(yī)保類型；②病歷資料：癌癥類別、臨床分期、病程、化療方案、化療次數(shù)、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移等。

1.2.2 安德森癥狀評(píng)估量表(The M.D. Anderson Symptom Inventory,MDASI) 該評(píng)估量表由安德森癌癥研究中心于2000年研制[10]，共兩個(gè)部分。第一部分：評(píng)估過去24 h常見的13種癥狀的發(fā)生及其嚴(yán)重度，即本研究重點(diǎn)。第二部分：評(píng)估以上癥狀對(duì)病人六大方面日常生活的困擾度。各條目用0～10分評(píng)分，0分表示無癥狀/無影響，≥1分為有癥狀，10分表示最嚴(yán)重的癥狀/影響。1～4分為輕度，5～6分為中度，≥7分為重度。Wang等[11]將原量表進(jìn)行漢化，并證明具有良好的信效度，同時(shí)由于條目少、計(jì)分方式簡單、對(duì)文化水平及理解力要求不高，適用性較好。本次預(yù)試驗(yàn)該量表第一部分Cronbach′s α系數(shù)為0.78，第二部分Cronbach′s α系數(shù)為0.83。

1.3 資料收集方法 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后，在研究對(duì)象知情同意、自愿參與原則上進(jìn)行。癥狀量表評(píng)估時(shí)間為開始化療后第3天(根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，化療第2天癥狀基本出現(xiàn)且較明顯，本問卷需回顧過去24 h癥狀，因此第3天評(píng)估較合適)；為保證所收集一般資料的唯一性，重復(fù)入院病人僅提取第一次評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析。問卷完成后及時(shí)查看完整性，當(dāng)場收回，如出現(xiàn)規(guī)律答案，則予以剔除。本研究調(diào)查對(duì)象共207例，問卷回收率、有效率均為100%。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料及疾病相關(guān)特征 本研究共調(diào)查病人207例，其中男性占47.3%(98例)，女性占52.7%(109例)，年齡(50.35±12.61)歲，其中67.6%(140例)有配偶支持，高中及以上文化程度者占47.8%(99例)，目前仍參與工作者占42%(87例)，家庭人均月收入5 000～8 000元者占62.8%(130例)，有醫(yī)療保險(xiǎn)或商業(yè)保險(xiǎn)者占60.4%(130例)，疾病診斷包括食管、胃、肝、膽、胰、結(jié)直腸等部位惡性腫瘤，其中直腸腫瘤較多，占31.4%(65例)，85.5%(177例)病人病程在2年以內(nèi)，59.4%(123例)處于Ⅳ期，43.5%(90例)使用鉑類化療藥，17.9%(37例)已接受10次以上化療，47.3%(98例)為術(shù)后，56.5%(117例)存在不同程度轉(zhuǎn)移。

2.2 消化道癌癥病人化療期間癥狀發(fā)生率、嚴(yán)重度及對(duì)各方面的影響 消化道癌癥病人化療期間存在多種癥狀，發(fā)生率最高的癥狀為疲乏，其次為食欲下降、口干；相對(duì)較嚴(yán)重的癥狀為食欲下降，其次為疲乏、惡心；癥狀造成的困擾依次為對(duì)一般活動(dòng)、情緒、走路等的影響。詳見表1、表2。

表1 消化道癌癥病人化療期間的癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重度得分(n=207)

表2 消化道癌癥病人化療期間癥狀對(duì)各方面的影響情況(n=207)

2.3 癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重度的四象限分析 采用發(fā)生率和嚴(yán)重度的平均數(shù)作為分割線，獲取4個(gè)象限，將癥狀進(jìn)行分類。分別對(duì)應(yīng)下圖第Ⅰ象限、第Ⅱ象限、第Ⅲ象限、第Ⅳ象限，如圖1。4個(gè)象限分別代表：Ⅰ發(fā)生率和嚴(yán)重度都很高；Ⅱ發(fā)生率高但嚴(yán)重度低；Ⅲ發(fā)生率和嚴(yán)重度均低；Ⅳ發(fā)生率低但嚴(yán)重度高。經(jīng)四象限分析，得出發(fā)生率高、嚴(yán)重度也高的癥狀包括疲乏、嗜睡/困倦、惡心、食欲下降、口干，建議作為干預(yù)方案需要考慮的關(guān)鍵性癥狀。

圖1 消化道癌癥病人化療期間癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重度的四象限分析

2.4 基于癥狀發(fā)生率的因子分析 經(jīng)因子提取適用性檢驗(yàn)后，顯示取樣適當(dāng)性量數(shù)(Kaiser-Meyer-Olkin, KMO)=0.717，Bartlett球形度檢驗(yàn)P=0.000，適合做因子分析。結(jié)果顯示，存在特征值>1的4個(gè)因子(因子5因只有一個(gè)癥狀符合，因此被剔除)，可提取4個(gè)癥狀群。因子1：疼痛-心理癥狀群；因子2：胃腸道癥狀群；因子3：疲乏癥狀群；因子4：神經(jīng)毒性癥狀群。累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為60.89%，具體見表3。

表3 根據(jù)癥狀發(fā)生率情況因子分析所得癥狀群

2.5 基于癥狀嚴(yán)重度的因子分析 經(jīng)因子提取適用性檢驗(yàn)后，顯示KMO=0.831，Bartlett球形度檢驗(yàn)P=0.000，適合做因子分析。結(jié)果顯示，存在特征值>1的4個(gè)因子，可提取4個(gè)癥狀群。因子1：胃腸道癥狀群；因子2：疲乏-疼痛癥狀群；因子3：心理癥狀群；因子4：神經(jīng)毒性癥狀群。累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為86.40%，具體見表4。

表4 根據(jù)癥狀嚴(yán)重度情況因子分析所得癥狀群

2.6 兩種方法提取癥狀群的一致性計(jì)算 參考Han等[13]的分析方法，根據(jù)癥狀群的數(shù)量和具體癥狀是否相同，計(jì)算一致性：每個(gè)癥狀群中以癥狀總數(shù)為分母，一致的數(shù)量為分子，計(jì)算一致性；整體癥狀群一致性用癥狀總數(shù)做分母，相同的癥狀數(shù)量作為分子，計(jì)算總體一致性。①根據(jù)表3、表4所示，兩種方法均獲得4個(gè)癥狀群，其中，胃腸道癥狀群涉及癥狀4個(gè)，除了食欲下降外，其他3個(gè)惡心、嘔吐、口干均相同，一致性為75%，其中食欲下降在發(fā)生率維度分析時(shí)，未納入任何癥狀群。神經(jīng)毒性癥狀群，涉及癥狀2個(gè)，一致性為100%。疲乏癥狀群和心理癥狀群的一致性都是75%，均與疼痛這一癥狀的變化有關(guān)。在發(fā)生率維度分析時(shí)，疼痛在心理癥狀群，而在嚴(yán)重度維度分析時(shí)，疼痛劃入疲乏癥狀群，影響了一致性計(jì)算，也引起了名稱的調(diào)整。②總體一致性計(jì)算發(fā)現(xiàn)，一共13個(gè)癥狀，僅食欲下降和疼痛2個(gè)癥狀有不同，因此一致性為84.6%(根據(jù)文獻(xiàn)[13]，大于80%判定為一致性高)。

3 討論

3.1 針對(duì)癥狀群的研究方法和統(tǒng)計(jì)分析方法尚未統(tǒng)一 文獻(xiàn)顯示[9-10,14]各研究者采用的研究方法和統(tǒng)計(jì)方法均不一致，這可能是癥狀群的提取結(jié)果存在差異的原因之一。首先，癥狀調(diào)查工具存在差異。目前文獻(xiàn)能夠查詢到的癥狀調(diào)查工具有21種之多[13]；國外多項(xiàng)研究采用了與本研究一致的MDASI(占26.3%)或根據(jù)人群使用一部分MDASI中提到的癥狀，附加一些疾病特征相關(guān)癥狀；國內(nèi)則是絕大部分采用這一工具。另外國外研究常用到的另一工具為記憶癥狀量表(Memorial Symptom Assessment Scale,MSAS)，也占到26.3%，可以評(píng)估38種癥狀并分別評(píng)估了癥狀的影響程度，但國內(nèi)不常見。也有作者采用抑郁量表、疲乏量表、情緒、睡眠、副作用量表、Physical Symptom Experience Tool(PSE)等多種癥狀評(píng)估工具。同時(shí)，有研究提出質(zhì)性研究的方法能更好地發(fā)現(xiàn)新的癥狀，對(duì)現(xiàn)有選項(xiàng)進(jìn)行補(bǔ)充；但是在后續(xù)統(tǒng)計(jì)和分析，以及與他人研究成果相比較時(shí)，可能會(huì)遇到困難。從統(tǒng)計(jì)分析角度，聚類分析和探索性因子分析是最常用的兩種方法[15]。但是，考慮到研究對(duì)象的復(fù)雜性，包括癌癥種類、病程、化療或手術(shù)治療等的不同、化療不同的療程和藥物選擇、各種影響因素的作用等，獲取的癥狀數(shù)量、特征以及數(shù)據(jù)的類型等，需要考慮是否需要分組，也需要考慮不同的數(shù)據(jù)處理方法，例如主因素分析法、主軸因子分析法、正交或者斜交以及平行分析等，這些都可能直接影響到結(jié)果，造成各項(xiàng)研究的差異，影響后續(xù)癥狀群的聯(lián)合管理方案。

本研究認(rèn)為，癥狀調(diào)查工具和統(tǒng)計(jì)工具均應(yīng)該簡潔、易用，特別對(duì)于臨床工作者，需要轉(zhuǎn)化和融入實(shí)踐；因此迫切需要相對(duì)統(tǒng)一、規(guī)范的調(diào)查工具和統(tǒng)計(jì)方法，達(dá)成專家共識(shí)，有助于進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用于癥狀群管理的實(shí)踐。

3.2 針對(duì)不同維度的癥狀群提取結(jié)果，建議采用嚴(yán)重度可能更加貼近臨床 對(duì)于采用哪個(gè)維度進(jìn)行癥狀群的提取，文獻(xiàn)中各個(gè)研究有不同的選擇[13,16]。結(jié)合癥狀調(diào)查工具，如MSAS獲取了每個(gè)癥狀的發(fā)生率、嚴(yán)重度和困擾程度，那么就可能有3種不同的方式提取癥狀群；而最常用的MDASI也有2個(gè)維度，即發(fā)生率和嚴(yán)重度。文獻(xiàn)顯示，在查詢到的全部19項(xiàng)相關(guān)研究中，用嚴(yán)重度的占47.1%，17.6%用發(fā)生率，11.8%用困擾程度，5.9%用聯(lián)合的方法[9]。只有一項(xiàng)研究同時(shí)采用了發(fā)生率和嚴(yán)重度2個(gè)維度并且進(jìn)行了比較，分別獲得了不同的數(shù)量(4個(gè)癥狀群和3個(gè)癥狀群)、不同的名稱、包括不同的癥狀。在最新的研究中，研究者采用MSAS調(diào)查工具，獲取了38個(gè)癥狀的特性，并進(jìn)行了癥狀群的分別提取，結(jié)果顯示一致性較好[13]。這與本研究在國內(nèi)病人中進(jìn)行的本次研究結(jié)果基本一致，本研究顯示兩種方法一致性84.6%，13個(gè)癥狀中，11個(gè)癥狀分組一致。

但是，究竟哪一種方法更加實(shí)用，便于臨床選用，目前尚無定論[9]，需要更多的研究進(jìn)行進(jìn)一步的統(tǒng)一和規(guī)范。本研究結(jié)果顯示，無論根據(jù)發(fā)生率還是嚴(yán)重度維度，消化道癌癥病人化療期間均存在4個(gè)癥狀群。分別命名為胃腸道癥狀群、疲乏-疼痛癥狀群/疲乏癥狀群、心理癥狀群/疼痛-心理癥狀群、神經(jīng)毒性癥狀群。這一結(jié)果與國內(nèi)外很多研究結(jié)果相似[9,17-18]。文獻(xiàn)綜述顯示，使用MDASI作為調(diào)查工具，得出的癥狀群并不統(tǒng)一，相對(duì)比較一致的是胃腸道癥狀，另外就是病感癥狀群(包括疲乏)和心理情感癥狀群。使用MSAS作為癥狀調(diào)查工具造成的差異會(huì)更大，可能因更多的癥狀、更加細(xì)致的評(píng)估干擾程度等，造成統(tǒng)計(jì)分析的可變性。但是兩種方法均比較統(tǒng)一的癥狀群是胃腸道和心理癥狀群。這與本研究比較相似，證明了本研究的科學(xué)性和可靠性。

進(jìn)一步分析顯示，根據(jù)嚴(yán)重度維度得出的癥狀群累積可解釋86.40%的變異，4個(gè)癥狀群的內(nèi)部一致性Cronbach′s α系數(shù)分別為0.959、0.898、0.947、0.849；而根據(jù)發(fā)生率維度得出的癥狀群累積可解釋60.89%的變異，4個(gè)癥狀群內(nèi)部一致性Cronbach′s α系數(shù)分別為0.780、0.774、0.922、0.670。

雖然癥狀群的定義是“兩個(gè)或兩個(gè)以上同時(shí)出現(xiàn)的癥狀”，但是如果有癥狀但是不嚴(yán)重，對(duì)病人的困擾程度不大，則可能不足以帶來臨床影響，而對(duì)于嚴(yán)重度較高的癥狀則可能在癥狀群的形成中起到關(guān)鍵作用。結(jié)合本研究及前期分析結(jié)果[19]，“食欲下降”這一癥狀機(jī)制復(fù)雜，而與胃腸道功能更為密切，因此根據(jù)嚴(yán)重度納入胃腸道癥狀群更為合理，而根據(jù)發(fā)生率未納入任何組，可能與樣本量有關(guān)。另外，疼痛歸入疲乏組還是心理組更為合適，成為本研究兩個(gè)維度的重要差異。系統(tǒng)性綜述(納入19篇文章，4 667例病人)指出，疲乏癥狀群經(jīng)常包含疼痛、睡眠障礙、嗜睡(困倦)以及食欲下降[20]。這一癥狀群相對(duì)穩(wěn)定，并會(huì)隨著病程而延續(xù)，直至生命末期。本研究也認(rèn)為，將疼痛納入疲乏-疼痛癥狀群更為合理。因此，本研究結(jié)果推薦采用嚴(yán)重度作為因子分析的維度。

3.3 探索癥狀群中的關(guān)鍵性癥狀，引導(dǎo)癥狀群的聯(lián)合干預(yù) 由于癥狀群的不穩(wěn)定，文獻(xiàn)提出的主導(dǎo)癥狀或Sentinel癥狀[13]對(duì)臨床有重要意義。這里的Sentinel癥狀或癥狀群是指共同的機(jī)制，可以有效地聯(lián)合干預(yù)的一組癥狀；有文獻(xiàn)使用的是Prominent癥狀或者最重要的癥狀，定義為因子分析中權(quán)重最大的癥狀；也有文獻(xiàn)提出“前哨癥狀”的概念，是指與某癥狀群共同發(fā)生的，可作為該癥狀群發(fā)生征兆或標(biāo)志的癥狀[21]。從臨床角度來說，這些名詞如何定義均可接受，但希望能夠在眾多癥狀或癥狀群中找到最主要的、最關(guān)鍵的部分來引導(dǎo)聯(lián)合護(hù)理方案，從而提升癥狀群管理效率。本研究在此暫命名為主導(dǎo)癥狀或者主要癥狀，有待于進(jìn)一步的深入研究。

這一概念一旦成立，或可通過這樣的主導(dǎo)癥狀提醒臨床醫(yī)護(hù)人員重視和其相關(guān)的一組癥狀，本研究認(rèn)為這是癥狀群管理的一個(gè)非常重要的基礎(chǔ)。在病人自身或醫(yī)護(hù)人員對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估的過程中，某主導(dǎo)癥狀的出現(xiàn)或加重，可能提示應(yīng)對(duì)存在于該癥狀群內(nèi)的其他癥狀進(jìn)行同步的評(píng)估和干預(yù)，形成聯(lián)合機(jī)制，采取綜合措施，或可達(dá)到更好的效果。還可借鑒主導(dǎo)癥狀這一概念，以癥狀群的視角關(guān)注腫瘤病人癥狀特征，重視癥狀間的內(nèi)部聯(lián)系，在有效控制現(xiàn)有癥狀的前提下前瞻性地控制可能并發(fā)的潛在癥狀，以此預(yù)見性地實(shí)施藥物或非藥物干預(yù)，達(dá)到最佳效果。例如，文獻(xiàn)指出疲乏是非常關(guān)鍵而重要的癥狀之一，因?yàn)樗c生存時(shí)間密切相關(guān)[22]。在研究者針對(duì)白血病病人的調(diào)查中，疲乏癥狀嚴(yán)重的病人病死率是沒有疲乏癥狀病人的2倍。而疲乏癥狀難以管理，原因就是它經(jīng)常與其他癥狀一起存在。因此，我們定義其為主導(dǎo)癥狀，對(duì)疲乏進(jìn)行重視，并對(duì)相關(guān)癥狀一起干預(yù)。再者，在本研究中通過四象限分析法獲得的發(fā)生率高、嚴(yán)重度高的癥狀，與方差貢獻(xiàn)較大的胃腸道癥狀群及疲乏相關(guān)癥狀群非常接近，或可作為主導(dǎo)癥狀，在臨床工作中根據(jù)主導(dǎo)癥狀制定聯(lián)合的評(píng)估和干預(yù)方案，以獲得更好的效果。

4 小結(jié)

消化道癌癥病人化療期間的相關(guān)癥狀常多個(gè)同時(shí)出現(xiàn)，癥狀群的研究揭示了其內(nèi)在的特征；如能通過癥狀的發(fā)生、嚴(yán)重度以及相互之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)普遍存在的、主要的癥狀群，并探討癥狀群的協(xié)同作用及其對(duì)病人預(yù)后的重要影響，將促使干預(yù)模式研究成為提高病人生命質(zhì)量和延長生存期的必然選擇。而科學(xué)有效的干預(yù)模式研究，需在具體分析癥狀群發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)上，探尋各種癥狀干預(yù)措施合理的運(yùn)用，以幫助病人積極應(yīng)對(duì)治療過程出現(xiàn)的不適癥狀，減少疊加反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)癌癥病人生活質(zhì)量最優(yōu)化。