毛金茜 李毅清 胡進 潤曉勤

原發(fā)性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma，PHA)是一種罕見的由肝竇內皮細胞異型增生導致的惡性腫瘤，在原發(fā)性肝惡性腫瘤中占比不足2%，是成人最常見的肝臟原發(fā)性惡性間葉腫瘤，進展迅速，生存率低，中位生存期小于6個月[1-2]。目前發(fā)病原因尚不明確，可能與接觸有毒的化學物質如砷、氯乙烯、二氧化釷、鐳及長期使用合成激素等有關，但許多病人否認有接觸或暴露史[2-4]。由于其罕見性，目前國內外鮮有大樣本研究其臨床特征和預后情況。美國國立癌癥研究所支持的監(jiān)測、流行病學和最終結局(The Surveillance， Epidemiology，and End Results，SEER)項目數(shù)據(jù)庫是美國惡性腫瘤數(shù)據(jù)的權威數(shù)據(jù)庫，其報告的生存結果具有較高的準確性和陽性預測價值[5-6]。本研究分析SEER數(shù)據(jù)庫中290例PHA病人的臨床資料，分析該病預后的影響因素。

對象與方法

一、對象

從SEER數(shù)據(jù)庫中初步篩選出379例1975～2016年間診斷為PHA的病人資料，排除非組織病理學確診(18例)、年齡小于18歲(6例)、非首發(fā)原發(fā)性腫瘤(52例)和隨訪資料缺失(13例)，共納入PHA病人290例。

二、方法

應用SEER*Stat 8.3.6軟件初步篩選PHA病人。應用X-tile軟件(Kaplan - Meier曲線法)獲取年齡的最佳截斷值為60歲、69歲；獲取腫瘤直徑的最佳截斷值為46 mm、85 mm；獲取診斷年份的最佳截斷值為2000年、2011年。應用SPSS Statistics 26.0軟件進行統(tǒng)計描述和生存分析。

三、統(tǒng)計學分析

對納入研究對象的基線特征進行統(tǒng)計描述、生存分析和單因素COX分析，并對單因素分析結果中P<0.1的變量進行多因素COX分析。最后根據(jù)多因素分析結果對病例分組后行亞組生存分析。

結果

1.研究對象的基線特征：本研究病人的年齡范圍為20～88歲，中位年齡64歲；腫瘤直徑范圍10～300 mm，中位腫瘤直徑為85 mm。研究對象基線特征見表1。

表1 研究病例的基線特征

2.生存分析：290例病人從確診時開始隨訪，隨訪截止時間為2016年12月31日，其中12例存活，261例發(fā)生腫瘤特異性死亡，15例發(fā)生非特異性死亡，2例未知原因死亡。隨訪生存時間為0～330個月，中位生存期1個月。1年、3年和5年總體生存率分別為11.0%、4.5%和3.1%。年齡(P<0.001)、性別(P=0.034)、多種原發(fā)癌(P=0.023)、轉移情況(P=0.007)、原發(fā)部位手術(P<0.001)和化療(P=0.003)的組間生存曲線分布差異均具有統(tǒng)計學意義。診斷年份(P=0.293)、種族(P=0.249)、分化程度(P=0.724)、腫瘤直徑(P=0.166)、甲胎蛋白(P=0.097)、肝臟纖維化程度(P=0.348)、區(qū)域淋巴結(P=0.103)、區(qū)域淋巴結切除(P=0.288)、非原發(fā)部位手術(P=0.329)和放療(P=0.173)組間無明顯生存差異。

3.單因素和多因素COX分析：單因素分析結果顯示，年齡、腫瘤直徑、性別、原發(fā)部位手術和化療可影響PHA病人預后(P<0.05)。根據(jù)單因素分析結果，將P<0.1的變量納入多因素COX分析，結果顯示，年齡≥70歲、腫瘤直徑>85 mm、男性、遠處轉移、未行原發(fā)部位手術和未化療是影響預后的獨立危險因素(P<0.05)(表2)。

表2 單因素和多因素COX回歸分析的結果

4.亞組分析：多因素分析結果提示，轉移情況、原發(fā)部位手術和化療是影響預后的獨立因素，故排除原發(fā)部位手術情況未知和轉移情況未知的病人，對納入的243例病人進行分組并行亞組生存分析發(fā)現(xiàn)，遠處轉移行原發(fā)部位手術組(P=0.003)、無轉移未行原發(fā)部位手術組(P=0.031)、局部轉移未行原發(fā)部位手術組(P=0.024)和遠處轉移未行原發(fā)部位手術組(P=0.001)病人是否化療存在生存差異。無轉移行原發(fā)部位手術組(P=0.525)和局部轉移行原發(fā)部位手術組(P=0.765)病人是否化療無明顯生存差異。

討論

有研究報道PHA每年的發(fā)病率約為0.26/100萬[2,7-8]。該病侵襲性強，進展快，生存率低，臨床罕見。本研究發(fā)現(xiàn)在不同診斷年份中，病人的預后無明顯差異，總體死亡率較高，預后較差。該病病人的甲胎蛋白通常不升高[9-10]。本研究中僅少數(shù)病人甲胎蛋白升高，且與預后無明顯相關性。有研究發(fā)現(xiàn)，長期脂肪肝所致的肝纖維化可能導致肝血管肉瘤，但肝纖維化與此病是否相關仍存在爭議[11]。生存分析發(fā)現(xiàn)，肝臟纖維化程度可能不影響病人的預后。本研究發(fā)現(xiàn)種族與預后無明顯相關性，但由于地理因素的限制，故這項結論仍需進一步研究。同時還發(fā)現(xiàn)，多種原發(fā)癌和分化程度對總體預后無影響，這可能與PHA惡性程度高并且進展迅速的特性有關。

既往研究報道PHA主要發(fā)生在老年人，以60～70歲多見，男女比例約為4∶1[2,7,12-14]。在這項回顧性研究中，60歲及以上病人占比很高，發(fā)病高峰是60～70歲，男女病人比例約2∶1。男性和年齡>70歲病人的死亡風險較高，高齡病人的生存質量較差，在一定程度上導致總體易感和預后不良，男性病人發(fā)病率及死亡風險高可能與雄性激素、職業(yè)暴露等因素相關，仍需進一步研究。

目前，PHA的主要治療方式包括手術切除、化療、肝動脈介入栓塞以及肝移植等，其中手術切除是最佳的治療方案，但適宜手術的病人不足20%[12,15-17]。手術完全切除腫瘤是治療的關鍵，肝移植手術能夠延長生存時間但是復發(fā)率高[9,18-23]。肝動脈介入栓塞常用于腫瘤破裂及出血的緊急治療[4,19]。在本研究中，接受原發(fā)部位腫瘤切除術可改善病人的預后，但接受原發(fā)部位手術的病人約15.2%，且達到腫瘤完全切除的病例較少，故總體生存期較短。對于不宜行腫瘤切除手術的病人可嘗試局部破壞腫瘤病灶以望延長生存期。既往有研究提出，腫瘤直徑是與該病病人肝臟部分切除術后生存狀況相關的因素[1]。本研究結果提示腫瘤直徑>85 mm的病人預后較差，這有可能是因為腫瘤較大，病灶范圍較廣，手術完全切除腫瘤的可能性下降，從而導致病人預后不良。PHA是間質來源的惡性腫瘤，較少發(fā)生淋巴結受累。本研究中有11例病人區(qū)域淋巴結陽性，但不影響病人預后，行區(qū)域淋巴結切除無明顯生存獲益，非原發(fā)部位(其他區(qū)域部位和(或)遠處部位和(或)遠處淋巴結手術對病人預后無明顯改善。但由于本研究中行區(qū)域淋巴結切除和行非原發(fā)部位手術的病例較少，因此是否行區(qū)域淋巴結切除和非原發(fā)部位手術以望達到根治性切除仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。

該病以多灶性腫瘤病灶與肝兩葉彌漫性受累多見，即使是孤立性腫塊但侵襲性強，臨床特征不典型常導致發(fā)現(xiàn)較晚，進展快以致出現(xiàn)遠處轉移等特性，導致病人手術機會少，提示臨床醫(yī)生可嘗試全身治療[2]。目前，化療方案尚無統(tǒng)一標準，但化療藥物如卡鉑、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺等均已有報道[7]。本研究結果也提示，化療可以延長生存時間，但無遠處轉移行原發(fā)部位手術的病人可能不能從化療中獲益。PHA常發(fā)生肺、脾、骨和腹膜等遠處轉移[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，遠處轉移病人的死亡風險較高，在行原發(fā)部位手術的基礎上建議輔助化療以望改善預后。既往報道過該病對放療具有耐受性[2,9]，同時本研究分析提示，放療對病人預后的影響無統(tǒng)計學意義。但在臨床實際治療過程中，仍嘗試行放射治療以望改善病人預后。

綜上所述，年齡≥70歲、腫瘤直徑>85 mm、男性、遠處轉移、未行原發(fā)部位手術和未化療是影響PHA病人預后的獨立危險因素。PHA罕見且預后差，總體生存期短。主要發(fā)生在老年男性，以60～70歲多見。早期發(fā)現(xiàn)和診斷可提高生存率。原發(fā)部位手術和化療可以改善預后，但無遠處轉移行原發(fā)部位手術治療的病人繼續(xù)行化療的獲益可能不明顯。放療的治療前景值得進一步探討。受納入病人的限制，上述結論仍需更多高質量研究進一步驗證。