顏湘　向龍

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥;血清鈣; 抽搐;誤診

[中圖分類(lèi)號(hào)] R582.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）17-0139-04

Idiopathic hypoparathyroidism with recurrent convulsions as the main manifestation： a case and literature review

YAN Xiang? ?XIANG Long

Department of Pediatrics， Chengdu First People's Hospital， Chengdu? ?610016， China

[Abstract] Idiopathic hypoparathyroidism is a rare endocrine disease with complex and has diverse clinical manifestations， which is easily missed and misdiagnosed. This article reports a child with recurrent convulsions as the main manifestation， laboratory examinations suggesting decreased serum calcium and parathyroid hormone， craniocerebral calcification， and the final diagnosis of idiopathic hypoparathyroidism. The use of calcium and vitamin D derivatives in the later period is effective in treatment. At the same time， the relevant domestic and foreign literature were reviewed and summarized to remind clinicians to pay attention to screen of high-risk population. Especially for children with unexplained recurrent convulsions， it is necessary to be alert to idiopathic hypoparathyroidism， improve relevant examinations in time and pay attention to its treatment. During treatment， blood calcium， blood phosphorus and 24-hour urine calcium should be detected regularly.

[Key words] Idiopathic hypoparathyroidism; Serum calcium; Convulsions; Misdiagnosis

甲狀旁腺功能減退癥（hypoparathyroidism，HPH），是指甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）分泌減少和（或）功能障礙引起的臨床綜合征，可表現(xiàn)為乏力、手足搐搦，嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐、智力低下、顱內(nèi)鈣化等[1-3]。

根據(jù)病因分為特發(fā)性、繼發(fā)性和假性HPH。其中繼發(fā)性HPH最常見(jiàn)[4]，多為甲狀腺手術(shù)誤傷所致;假性HPH為遺傳缺陷性疾病;而特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥（idiopathic hypoparathyroidism，IHP）是一種較為罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)生與遺傳、免疫功能異常有關(guān)[5]。在國(guó)外IHP發(fā)病率報(bào)道不一，約為0.7/100000～5.0/100000[6];而中國(guó)的發(fā)病率僅為（0.55～0.88）/100000[7]。

由于IHP發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易漏診誤診延誤治療，給社會(huì)和家庭造成極大負(fù)擔(dān)。但I(xiàn)HP是可以治療的疾病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可避免遠(yuǎn)期并發(fā)癥，極大改善患兒生活質(zhì)量及生存率。因此本文將對(duì)1例以反復(fù)抽搐為主要表現(xiàn)的IHP患兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析并對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒女，12歲10月，因“反復(fù)抽搐20余次”于2017年10月26日 16：03收入成都市第一人民醫(yī)院兒科?；純河?017年5月27日首次出現(xiàn)抽搐，此后反復(fù)抽搐10余次，未引起重視，2017年10月23日開(kāi)始發(fā)作頻繁，約8～9次/d，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、口唇發(fā)紺、面色蒼白、雙目凝視、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，伴流涎，無(wú)大小便失禁，無(wú)尖叫，持續(xù)約幾分鐘后可恢復(fù)。抽搐前有頭痛、眩暈、心慌、肢端麻木發(fā)涼。病程中無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽，無(wú)流涕、噴嚏，無(wú)乏力及四肢肌肉酸痛，無(wú)行走困難，無(wú)胸悶胸痛，無(wú)大汗淋漓，無(wú)嘔吐，無(wú)慢性腹瀉史。

個(gè)人史：患兒系第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生評(píng)分正常，無(wú)窒息及宮內(nèi)窘迫史，出生體重2900 g，出生時(shí)情況良好，否認(rèn)發(fā)育異常，成績(jī)中等;否認(rèn)頭部外傷史。

家族史：父母否認(rèn)近親結(jié)婚，父母身體健康，無(wú)兄弟姐妹，否認(rèn)癲癇等相關(guān)遺傳病史。

既往史：患兒3歲時(shí)出現(xiàn)抽搐，均為大發(fā)作，總共抽搐3次，腦電圖異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“癲癇”，給予抗癲癇治療約1年（具體家長(zhǎng)不能描述）。否認(rèn)既往甲狀腺手術(shù)及放射治療史，否認(rèn)佝僂病，否認(rèn)腎功能不全，否認(rèn)脂性腹瀉病史，否認(rèn)結(jié)核病等傳染病病史。

入院查體：無(wú)特殊面容，神志清楚，對(duì)答流利。面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)陽(yáng)性，束臂加壓試驗(yàn)陰性。心律不齊，心音欠有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。肺部腹部查體、牙齒、視力、聽(tīng)力未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：心肌三項(xiàng)、腎功能、25羥基D3、血氨、銅藍(lán)蛋白及血清銅均正常。肝功能、心肌酶譜：ALT：43 U/L（正常值：0～50 U/L），LDH：544 U/L（正常值：109～250 U/L），CK：1926 U/L（正常值：<190 U/L），HBDH：299 U/L（正常值：90～180 U/L），AST：60 U/L（正常值：0～50 U/L），CK～MB：21 U/L（正常值：<24 U/L）。24 h尿電解質(zhì)：Ca2+：1.84 mmol/L（正常值：2.50～7.50 mmol/L），Mg2+：2.90? mmol/L（正常值：0.65～1.10 mmol/L），P3+：17.95 mmol/L（正常值：23～48 mmol/L）。甲狀旁腺素：0.01 pg/mL（正常值：12～88 pg/mL）。染色體檢查：正常。眼科檢查：未見(jiàn)白內(nèi)障。

影像學(xué)檢查：

24 h動(dòng)態(tài)心電圖：偶發(fā)室性早搏伴成對(duì)出現(xiàn)，Q-T延長(zhǎng)，T波高尖（長(zhǎng)Q-T綜合征）。

腦電圖：①異常腦電圖;②患兒在清醒期有陣發(fā)的愣神，同步腦電圖有小快波到高波幅的2～3 Hz慢波頻繁發(fā)作，持續(xù)時(shí)間約十幾秒到1 min左右，頻繁的失神發(fā)作;③右側(cè)額、頂、顳葉偶可見(jiàn)棘波及尖波出現(xiàn)。

甲狀腺彩超、心臟彩超及顱內(nèi)多普勒血流圖：未見(jiàn)明顯異常。

腦部CT：腦實(shí)質(zhì)多發(fā)高密度影，代謝性腦??？建議進(jìn)一步MRI檢查。

頭顱MRI示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，結(jié)合CT掃描，考慮鈣化。垂體MRI、甲狀腺及甲狀旁腺M(fèi)RI未見(jiàn)異常。

2 診斷、治療及隨訪(fǎng)

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，該患兒診斷為IHP。入院后給予10%葡萄糖酸鈣及25%硫酸鎂靜滴，高鈣低磷飲食，并予以口服鈣劑和骨化三醇，患兒病情好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)抽搐，血鈣逐漸上升，其波動(dòng)在1.05～1.82 mmol/L 之間（表1）。出院后隨訪(fǎng)至2020年6月，患者按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥，低磷飲食，多次復(fù)查血鈣維持在2.0 mmol/L左右，尿鈣未見(jiàn)明顯升高，腎臟彩超及心臟彩超無(wú)明顯異常，患兒四肢麻木、抽搐未再出現(xiàn)，病情穩(wěn)定。

3討論

IHP臨床表現(xiàn)多樣、發(fā)病率低，易漏診誤診，從而延誤治療[8]。其在各年齡段均可發(fā)病，但以?xún)和?、青少年最為常?jiàn)。本例患兒為青春期女性患兒，臨床以反復(fù)抽搐為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯低血鈣、高血磷及PTH降低，顱腦CT及MRI均提示基底節(jié)鈣化灶，結(jié)合患兒無(wú)HPH家族史，無(wú)頸部手術(shù)及放射治療史，無(wú)慢性肝腎疾病及其他內(nèi)分泌疾病等病史，故IHP診斷明確[9]。

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的多肽類(lèi)激素，其功能是維持細(xì)胞外液鈣濃度在正常范圍內(nèi)，以保證人體內(nèi)各項(xiàng)生理生化活動(dòng)的正常進(jìn)行。骨骼和腎臟為其主要靶器官，PTH促進(jìn)鈣從骨骼進(jìn)入血液，增加腎臟對(duì)鈣的重吸收。同時(shí)，PTH也可促進(jìn)腎臟合成“1，25（OH）2D3”，增加鈣的吸收，以間接提高鈣離子濃度[10]。

眾所周知，IHP核心是PTH分泌異常導(dǎo)致的低血鈣及高血磷，其中鈣離子具有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用，其濃度降低達(dá)到一定程度時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增加，從而出現(xiàn)手足搐搦，甚至抽搐表現(xiàn)。反之抽搐也可能為低血鈣的唯一臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為大發(fā)作，部分為局限性發(fā)作或小發(fā)作。此表現(xiàn)也與IHP患兒腦組織水鈉潴留及顱內(nèi)鈣化激發(fā)原有致癲癇的因素有關(guān)[11-12]。本研究中患兒以反復(fù)抽搐為主要表現(xiàn)，且腦電圖異常，既往被誤診為癲癇，且長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物，效果欠佳。這與既往報(bào)道HPH患兒誤診率最高為癲癇（60%）一致[7];甚至誤診后錯(cuò)誤使用抗癲癇藥物，給患兒及患兒家庭帶來(lái)嚴(yán)重心理、身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]?？傊琁PH誤診情況嚴(yán)重，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視及警覺(jué)，提高認(rèn)識(shí)，重視高危人群篩選，尤其對(duì)反復(fù)抽搐患兒，需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而減少不可逆的腦部損害。

同時(shí)，鈣離子與心肌纖維的興奮-收縮耦聯(lián)作用及復(fù)極化過(guò)程有關(guān)。長(zhǎng)期低血鈣可導(dǎo)致心肌收縮功能下降，收縮期延長(zhǎng)，從而出現(xiàn)典型的Q-T間期延長(zhǎng)，伴特征性的ST段平坦性延長(zhǎng)的心電圖表現(xiàn)，引起心臟擴(kuò)大和心力衰竭[14-15]，此患兒心電圖符合上述改變，提示低血鈣長(zhǎng)期存在。此外本例患兒肌酶增高，主要以CK、LDH為主;HBDH、AST輕度增高;而CK-MB正常;這與既往報(bào)道基本一致[16]，再次證實(shí)IHP患兒肌酶增高非心肌損害，而是骨骼肌損傷所致;且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)肌酶恢復(fù)正常的時(shí)間由患兒血鈣濃度恢復(fù)正常的時(shí)間決定，并由此提出將CK、LDH作為判斷IHP患兒病情嚴(yán)重程度及治療后的恢復(fù)情況指標(biāo)。

而IHP 較為特異性的表現(xiàn)是顱腦鈣化，對(duì)其診斷具有提示作用。有報(bào)道顯示IHP患兒顱腦鈣化率甚至可高達(dá)90%[17]。但發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與基底節(jié)區(qū)毛細(xì)血管豐富、鈣磷代謝異常有關(guān)[18]。其顱腦鈣化好發(fā)于基底節(jié)區(qū)，常呈對(duì)稱(chēng)性，隨著病程的延長(zhǎng)逐漸累及大腦各個(gè)部位;故典型IHP顱腦影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、 小腦齒狀核等部位出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性鈣化[19]。這與本例患兒頭部CT及MRI為基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性鈣化一致，提示臨床上對(duì)于發(fā)現(xiàn)上述顱腦CT及MRI鈣化的患兒應(yīng)警惕IHP可能，及時(shí)完善相關(guān)檢查。

IHP作為一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，誤診率高，其中以癲癇誤診率最高。盡管既往已有報(bào)道因抽搐誤診為癲癇的病例，但依然未引起醫(yī)生足夠重視。其因臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特征性癥狀，加之臨床醫(yī)生慣性思維，患兒抽搐首先考慮為癲癇，結(jié)合腦電圖異常，臨床確診為癲癇，予以抗癲癇治療。其中部分患兒病情可暫時(shí)控制，因此就此滿(mǎn)足于此診斷，導(dǎo)致診斷思路局限與偏倚。在疾病診斷過(guò)程中，問(wèn)診不充分，病史采集不完整，不能認(rèn)真全面查體，特別是面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)及束臂加壓試驗(yàn)等。同時(shí)忽略完善或重視異常的輔助檢查，如血尿電解質(zhì)、腦部CT等。因此對(duì)于此類(lèi)患兒接診醫(yī)生應(yīng)重視病史采集，全面仔細(xì)查體，及時(shí)完善相關(guān)檢查。更為重要的是提高臨床醫(yī)生對(duì)IPH的認(rèn)識(shí)，盡量避免漏診誤診。

就治療而言，急性期治療以靜脈補(bǔ)充鈣劑為主，以達(dá)到緩解癥狀、控制痙攣的目的。穩(wěn)定期口服鈣劑及維生素D衍生物[20]，必要時(shí)補(bǔ)充鎂劑，爭(zhēng)取將血清鈣維持在2.00～2.25 mmol/L之間。此法雖能糾正低鈣血癥，但難獲得穩(wěn)定的鈣磷平衡，易造成尿鈣增多引起腎結(jié)石、腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，故治療中需對(duì)尿鈣磷等進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。近年來(lái)有研究者報(bào)道使用PTH激素替代治療可減少患兒對(duì)鈣劑及維生素D衍生物的的依賴(lài)，減少尿鈣對(duì)腎臟損害，提高患兒生活質(zhì)量。但因價(jià)格昂貴，骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增高等難以被患兒家長(zhǎng)及醫(yī)生接受[21-22]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的興起，HPH靶向治療也逐步發(fā)展[23]，以期為其提供一種更安全、穩(wěn)定、長(zhǎng)效的治療方法。

綜上所述，IHP發(fā)病率低，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，患兒可能就診于不同臨床科室，而多數(shù)臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足及缺乏對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，造成漏診誤診，延誤治療，嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量，增加病死率。但其早期干預(yù)治療效果極好。因此臨床醫(yī)生對(duì)于出現(xiàn)不明原因手足搐搦、反復(fù)抽搐及不明原因激酶升高、特征性心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、顱內(nèi)鈣化等患兒應(yīng)高度警惕IHP，完善血鈣磷、PTH、顱腦CT等檢查，及時(shí)使用鈣劑及維生素D衍生物治療改善臨床癥狀，從而減少不可逆的腦部損害，但需警惕出現(xiàn)結(jié)石、腎臟損害，需密切隨訪(fǎng)、監(jiān)測(cè)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hakamiy，Khana.Hypoparathyroidism[J].Front Horm Res，2019，51（5）：109-126.

[2] 李?lèi)偲M，全婷婷，王鷗，等. 128例兒童/青少年起病的甲狀旁腺功能減退癥臨床分析[J]. 中華內(nèi)科雜志，2016， 55（10）：769-773.

[3] Grajewski RS，Koch KR，Koch HR，et al. Cataract in pseudohypoparathyroidism[J]. Journal of Cataract & Refractive Surgery，2016，42（7）：1094-1096.

[4] Vadiveloo T，Donnan PT，Leese GP.A Population-based study of the epidemiology of chronic hypoparathyroidism[J].Journal of Bone and Mineral Research，2018，33（3）：478-485.

[5] 孫輝，陳臨琪，王秀敏，等.常染色體顯性遺傳的低鈣血癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2018，34（4）：336-339.

[6] Clarke BL.Epidemiology and complications of hypoparathyroidism[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2018，47（4）：771-782.

[7] Li L，Yang H，Li J，et al. Misdiagnosis of idiopathic hypoparathyroidism：A case report and literature review[J].Medicine，2018，97（9）：e9884.

[8] Neharika，Saini，Sanat，et al. Hypocalcemic cardiomyopathy：a rare presenting manifestation of hypoparathyroidism.[J]. BMJ? Case? Reports，2019，12（9）：e229822.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)代謝性骨病學(xué)組. 甲狀旁腺功能減退癥臨床診療指南[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2018， 11（4）：323-337.

[10] Neharika，Saini，Sanat，et al. Hypocalcemic cardiomyopathy：a rare presenting manifestation of hypoparathyroidism[J]. BMJ Case Reports，2019，12（9）：e229822.

[11] Luisa BM，Bilezikian JP，Dolores S，et al. Management of Hypoparathyroidism：Summary Statement and Guidelines[J].T J Clin Endocrinol Metab，2016，101（6）：2273-2283.

[12] Cusano NE，Bilezikian JP. Signs and Symptoms of Hypoparathyroidism[J]. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America，2018，47（4）：759-770.

[13] 周玲玲，許小娟，楊篷，等.誤診為癲（癇）的低鈣血癥一例[J].上海醫(yī)學(xué)，2019，42（10）：631-633.

[14] Martin Válek，Lenka Roblová，Ivan Ra？觢ka，et al. Hypocalcaemic cardiomyopathy：a description of two cases and a literature review[J]. ESC Heart Failure，2020，7（3）;1-11.

[15] Duarte JOM，Pereira PMLP，Ana Sofia Gonalves Sobral，et al. A rare and reversible case of heart failure-Hypocalcemia due to hypoparathyroidism[J]. Clinical Case Reports，2019，7（10）：1932-1934.

[16] 吳云芳. 甲狀旁腺功能減退癥患者臨床特點(diǎn)分析[D].蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，2018.

[17] Goswami R，Sharma R，Sreenivas V，et al. Prevalence and progression of basal ganglia calcification and its pathogenic mechanism in patients with idiopathic hypoparathyroidism[J]. Clinical Endocrinology，2012，77（2）：200-206.

[18] Bhat MA，Laway BA，Mustafa F. Bilateral basal ganglia calcification and recurrent generalized seizures as initial presentation of idiopathic hypoparathyroidism in an infant[J]. J Pediatr Neurosci，2015，10（2）：178-180.

[19] 薛珊，王蘋(píng)，劉金鳳，等. 一例特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥合并顱內(nèi)鈣化灶的報(bào)告分析[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（14）：176-177.

[20] Marcucci G，Brandi ML.Conventional treatment of hypoparathyroidism[J].Front Horm Res，2019，51：160-164.

[21] Mannstadt M，Clarke B L，Bilezikian JP，et al. Safety and Efficacy of 5 Years of Treatment With Recombinant Human Parathyroid Hormone in Adults With Hypoparathyroidism[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2019，104（11）：5136-5147.

[22] Francesco，Tecilazich，Anna，et al.Treatment of hypoparathyroidism[J]. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism，2018，32（6）：955-964.

[23] Chu，Xueying，Zhu，et al. Bone Mineral Density and Its Serial Changes Are Associated With PTH Levels in Pseudohypoparathyroidism Type 1B Patients[J]. Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research，2018，33（4）：743-752.

（收稿日期：2021-01-09）