喬友珍 王春燕 馬寧寧 高佳 郝佳瑤 沈海麗

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎;類風濕性血管炎;結腸潰瘍;醫(yī)案

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性以關節(jié)破壞為特征的全身多系統(tǒng)自身免疫性疾病。RA除關節(jié)表現(xiàn)，約有40%的患者還可出現(xiàn)關節(jié)外癥狀，如類風濕結節(jié)、肺間質(zhì)纖維化、骨質(zhì)疏松、胃腸道病變、類風濕性血管炎（rheumatoid vasculitis，RV）等。其中，以RV為關節(jié)外主要表現(xiàn)的病例在臨床中罕見且易誤診、誤治，本文報道2例RV患者。

1 病例資料

【病例1】患者，男，46歲，2018年11月15日

就診?；颊?年前出現(xiàn)雙手掌指、近端指間關節(jié)、雙膝、雙踝、雙肘等全身多關節(jié)腫痛，間斷服用祛風止痛膠囊，癥狀未見改善。3年前勞累后出現(xiàn)鮮紅色血便，量從20 mL左右逐漸增至數(shù)百毫升，伴頭暈、乏力、進食后易感腹脹。當?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性出血性胃炎、結腸潰瘍，予以葉酸片、四妙丸、鋁碳酸鎂、蘭索拉唑膠囊、琥珀酸亞鐵治療。服藥后，便血癥狀仍反復出現(xiàn)，便血量每次約數(shù)百毫升，時長每次約1～2個月。本次患者因上述關節(jié)腫痛加重及便血入院?；颊叻裾J糖尿病、高血壓病、冠心病等病史。吸煙史二十余年，每日3～4支。入院查體：脈搏90次·min-1，呼吸23次·min-1，血壓86/69 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。重度貧血貌，雙眼瞼結膜蒼白，雙手甲床蒼白。雙手掌指、近端指間關節(jié)及雙膝關節(jié)腫脹，無明顯壓痛。腸鳴音正常，腹部未及明顯壓痛及反跳痛。2018年11月16日查：紅細胞沉降率（ESR）91.0 mm·h-1，C反應蛋白（CRP）188.41 mg·L-1。紅細胞（RBC）2.91×1012·L-1，血紅蛋白（Hb）66 g·L-1。糞常規(guī)示隱血陽性。補體C4（C4）0.42 g·L-1，補體C3（C3）及免疫球蛋白正常。類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、抗核抗體（ANA）、抗ENA抗體譜陰性。雙手正位X線片示右手第5掌骨遠端異常改變，符合RA征象。雙手指、雙踝關節(jié)彩超示滑膜炎、滑膜增生、骨贅、腱鞘炎及骨侵蝕。診斷為RA。入院后患者Hb進行性降低至50 g·L-1。2018年11月19日完善結腸鏡：結腸潰瘍樣病變。結合患者病史并排除藥物不良反應、腫瘤、結核、炎癥性腸病、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎（AAV）等可能性，診斷為RV。予以口服甲潑尼龍每次40 mg，每日1次;奧美拉唑每次40 mg，每日1次，患者便血停止。2018年11月22日復查：RBC?3.46×1012·L-1，Hb 76 g·L-1，CRP 38.82 mg·L-1。

持續(xù)上述治療方案6 d后，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。囑患者口服醋酸潑尼松每次30 mg，每日1次;甲氨蝶呤每次12.5 mg，每周1次;來氟米特每次10 mg，每日1次。后患者至本院門診規(guī)律復查，Hb逐漸恢復正常，便血停止，關節(jié)疼痛癥狀好轉(zhuǎn)。2019年1月復查電子結腸鏡提示左半結腸未見異常。

【病例2】患者，女，63歲，2018年12月19日

就診?；颊?個月前出現(xiàn)下腹部疼痛，便血，量約50 mL，色鮮紅，約每日1次。偶感頭痛、胸悶、氣短。2018年10月當?shù)蒯t(yī)院胃鏡檢查提示胃潰瘍，予以抑酸、護胃等治療后患者便血停止，但仍有腹痛。2018年10月再次入院完善電子結腸鏡，示結腸多發(fā)潰瘍，末端回腸炎?？紤]結腸潰瘍，予以酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片治療，腹痛癥狀好轉(zhuǎn)。入院前半個月，患者出現(xiàn)雙側近端第2，3指間關節(jié)腫痛伴雙下肢凹陷性水腫。外院查Hb 69 g·L-1。患者既往有高血壓病史5年余，服用苯磺酸氨氯地平片每次5 mg，每日1次;替米沙坦每次40 mg，每日1次降血壓，自訴血壓控制尚可。既往抑郁癥病史4年，現(xiàn)服用阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、舒必利、鹽酸氟西汀片等藥物治療。入院查體：雙眼瞼結膜、雙手甲床及齒齦蒼白。雙側近端第2，3指間關節(jié)腫脹，壓痛陽性。腸鳴音3次·min-1，腹部無壓痛及反跳痛，雙下肢輕度水腫。2018年12月19日復查：白細胞3.81×109·L-1，RBC 3.66×1012·L-1，Hb68.0 g·L-1，血小板214.0×109·L-1。免疫球蛋白G?6.36 g·L-1、免疫球蛋白A 0.65 g·L-1，免疫球蛋白M 0.48 g·L-1。ANA陽性1∶100。RF-IgM > 200 RU·L-1，抗CCP抗體 > 200 RU·mL-1。C3、C4、抗ENA抗體譜、糞常規(guī)、CRP、ESR未見明顯異常。2018年12月24日復查：RBC 3.79×1012·L-1，Hb 74 g·L-1，CRP 10.64 mg·L-1。

初步診斷為RA。結合患者病史并排除藥物不良反應、腫瘤、淀粉樣變、AAV等其他導致結腸潰瘍可能性，診斷為RV。予以口服甲潑尼龍每次80 mg，每日1次;奧美拉唑每次40 mg，每日1次。2019年1月4日復查：RBC 3.85×1012·L-1，Hb 84 g·L-1。患者病情平穩(wěn)出院，院外規(guī)律應用醋酸潑尼松每次50 mg，每日2次，口服;環(huán)磷酰胺每次0.4 g，每2周1次，靜脈滴注。后患者至本院規(guī)律復查，Hb逐漸升至正常水平，患者關節(jié)僵硬和疼痛也得到很好的控制。電子結腸鏡提示結腸未見異常。

2 文獻檢索及結果

以“rheumatoid vasculitis”“case report”“類風濕性血管炎”為檢索詞，檢索Pubmed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫2015年以來公開發(fā)表的關于RV的病例報道。排除研究分析、重復報道及部分信息不全文獻，共選取文獻17篇[1-17]，收集病例19例，結合本文報道的2例，共21例。男9例，女12例，男女比例約1∶1.3。年齡30～79歲，中位數(shù)52歲。病程 > 5年者12例（57.14%）。出現(xiàn)皮膚病變12例（57.14%），神經(jīng)系統(tǒng)病變11例（52.38%），眼部病變3例（14.29%），胃腸道病變3例（14.29%），體質(zhì)量明顯減輕2例（5.8%），全身疲勞3例（14.29%）。已行組織病理學檢查的病例均提示病變組織血管壁壞死、炎性細胞浸潤。所有病例中，以激素 + 免疫抑制劑 + 利妥昔單抗為治療方案者3例（14.29%），激素 + 免疫抑制劑治療者12例（57.14%），激素 + 利妥昔單抗治療者3例（14.29%），免疫抑制劑 + 利妥昔單抗治療者1例（4.76%），注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白 + 免疫抑制劑 + 激素治療者1例（4.76%）。還有1例僅表現(xiàn)為良性單純性關節(jié)及甲襞褐色小硬結，未行過度治療，僅積極治療RA。21例RV患者中，20例（95.24%）癥狀好轉(zhuǎn)，1例（4.76%）重癥患者死亡。

3 討 論

RV是RA的一種少見并發(fā)癥，臨床發(fā)病率為2%～5%[18]。本病起病隱匿，發(fā)展快，病死率及致殘率極高。據(jù)報道，典型的RV患者有RA病程長、RF及抗CCP抗體升高、關節(jié)侵蝕破壞、吸煙史以及出現(xiàn)類風濕結節(jié)等特點 [19]，也有RA患者在病程早期就出現(xiàn)RV表現(xiàn)[9]。病例2患者甚至先出現(xiàn)便血等關節(jié)外癥狀，2個月后才有典型的RA關節(jié)表現(xiàn)，這種情況極易誤診。RV是一種全身性中小型血管壞死性炎癥，男性較女性多見（為2～4倍）[20]。其具體發(fā)病機制尚不明確，目前認為免疫復合物沉積以及自身抗體、細胞因子引發(fā)炎癥和血管內(nèi)皮損傷是重要的致病原因[21-24]。有研究指出，RV與DRB1*0401基因位點有關[25]。

RV可累及全身多臟器的血管，所以其臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性。其中，皮膚和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變最常見（發(fā)病率 > 80%），容易診斷，預后好。而腎臟、眼睛、胃腸道、中樞神經(jīng)等臟器受累罕見，預后差，死亡率高。據(jù)報道，10%～38%的RV患者可出現(xiàn)胃腸道病變[26]，如胃腸黏膜缺血性潰瘍、腸系膜缺血、麻痹性腸梗阻、腸道狹窄，甚至腸梗死和腸穿孔等[27]。病變部位組織活檢發(fā)現(xiàn)嚴重的中小型動脈損傷，可確診為RV，但由于結腸、直腸等內(nèi)臟器官活檢操作繁瑣、檢出率低且危險性大而在臨床上較少進行。

RV沒有明確的診斷及分類標準，目前普遍認為病變部位組織病理學檢查提示血管壁纖維素樣壞死伴有透壁性炎癥細胞浸潤和（或）白細胞破碎改變是診斷的金標準。當患者沒有明確的RV組織病理學證據(jù)時，臨床上多通過以下條件界定：①RA患者出現(xiàn)皮膚潰瘍或肢體壞疽、鞏膜炎、多發(fā)神經(jīng)炎、腎臟損害、心肌炎、腸道潰瘍、肺血管炎等;②以上損害均不能以其他原因（如藥物、淀粉樣變、糖尿病、下肢靜脈曲張等）解釋[28]。本文2例患者均出現(xiàn)不明原因便血、Hb進行性下降癥狀，電子結腸鏡檢查提示腸壁潰瘍，予以潰瘍常規(guī)治療后患者癥狀未改善;排除患者其他系統(tǒng)病變可能性及藥物不良反應后，結合臨床表現(xiàn)及病史懷疑RV;予以激素、免疫抑制劑治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，且復查病情控制平穩(wěn)。

盡管隨著生物制劑的出現(xiàn)和RA治療的規(guī)范化，RV的發(fā)生率逐漸降低，但其死亡率和致殘率仍很高。據(jù)報道，RV患者1年內(nèi)死亡率為12%，5年內(nèi)為60%。其死亡原因首先是感染，其次是活動性血管炎對全身各器官的損害[29]。

RV的治療多為經(jīng)驗性。DERK等[30]提出應先根據(jù)患者血管受累范圍、嚴重程度以及關節(jié)外臟器受累情況綜合評估病情，予以個體化治療。輕度RV患者（僅為皮膚或周圍神經(jīng)病變）可用糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤），累及重要器官的重度RV患者要用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺或生物制劑治療。當器官出現(xiàn)出血、壞死等嚴重病變，必要時還可行外科手術干預。有文獻報道，血漿置換可作為RV的二線治療方法，而羥氯喹和小劑量阿司匹林對RV患者血管可能有保護作用[31]。有報道指出，環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和人免疫球蛋白是重度及難治性RV的首選治療[32-34]。但也有報道指出，生物制劑可能會誘發(fā)血管炎[35]。目前，生物制劑對RV的治療效果還有較大爭議，需要更全面的臨床經(jīng)驗或相關藥物試驗來證實生物制劑是否可以治療或誘導RV的緩解。

綜上所述，筆者通過對2例病例以及相關文獻的復習，認為RV損傷廣泛且死亡率高。提醒臨床醫(yī)師應對RA的血管病變予以關注，積極給予臨床干預，以減緩病情發(fā)展，改善患者預后。

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收稿日期：2021-06-12;修回日期：2021-07-15

基金項目：國家自然科學基金（81960302）;蘭州市科技局基金（2019-RC-35）

作者單位：1.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000;2.蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

通信作者：沈海麗 甘肅省蘭州市城關區(qū)萃英門82號，shenhl@lzu.edu.cn