吳斌

【摘 要】 原發(fā)性干燥綜合征根據(jù)腺體和腺體外的受累程度可表現(xiàn)為不同的疾病亞群，并影響疾病轉(zhuǎn)歸和治療反應(yīng)。通過綜述原發(fā)性干燥綜合征疾病亞群、并發(fā)癥、療效預(yù)判等方面的研究進(jìn)展，預(yù)測這些方面可能成為患者臨床評估的常規(guī)部分，可為特定藥物或治療方法篩選最合適的亞群，也可根據(jù)預(yù)估的不良風(fēng)險(xiǎn)選擇不同強(qiáng)度的治療，期望疾病亞群的理念能為原發(fā)性干燥綜合征的診治提供有益的借鑒。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;疾病亞群;并發(fā)癥;自身免疫性疾病;研究進(jìn)展;綜述

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）可誘發(fā)口干和眼干等癥狀，進(jìn)一步擴(kuò)展到上皮外組織，導(dǎo)致相當(dāng)比例的腺體外表現(xiàn)，如累及肺、腎、血液等系統(tǒng)，且對預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1]。近年有關(guān)疾病亞群、不良結(jié)局和治療反應(yīng)的預(yù)測預(yù)判研究進(jìn)展迅速[2]。本文綜述pSS的疾病亞群、并發(fā)癥的預(yù)測因素，以及治療反應(yīng)的最新進(jìn)展，期望能為臨床診療提供參考。

1 疾病亞群

pSS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，根據(jù)自身抗體與臨床關(guān)聯(lián)性，多種自身抗體有望定義pSS亞群。首先，自身抗體可以預(yù)測處于疾病前狀態(tài)的易感人群，如THEANDER等[3]研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-60/SSA抗體和抗Ro-52/SSA抗體陽性的發(fā)病預(yù)測值分別為25%和100%。抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗體存在于70%～80%的干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）患者中[4]，與缺乏這些抗體的患者（血清陰性SS）相比，有更嚴(yán)重的炎癥、腺體功能障礙、血管炎、血細(xì)胞減少，更高滴度的類風(fēng)濕因子（RF）和丙種球蛋白血癥。相反，血清陰性SS患者的疼痛更普遍[5-6]，感覺神經(jīng)病變比例更高[7]，但淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)更低[8]。其次，自身抗體也可以預(yù)測臨床亞群。如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）更常見于炎性關(guān)節(jié)炎的pSS患者[9]，或預(yù)測RA的進(jìn)展[10]?？咕€粒體抗體（AMA）和抗平滑肌抗體（ASMA）的存在分別提示原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，并構(gòu)成pSS的疾病重疊[11]?？怪z?？贵w（ACA）陽性被認(rèn)為是pSS的一種亞型[12]，ACA陽性亞群占pSS的3%～5%，介于局限性硬皮病與pSS之間的一種臨床表現(xiàn)[13]。與ACA陰性pSS相比，這些患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性甲狀腺炎的頻率更高[14]，但從長期來看，與經(jīng)典的系統(tǒng)性硬化相比，這些患者要么保持穩(wěn)定，要么表現(xiàn)為不嚴(yán)重的硬皮病，少見的內(nèi)臟受累、較輕的微血管功能障礙、較低的硬化性潰瘍[15]。可見，自身抗體對pSS亞群有一定的預(yù)測和分層作用。最后，pSS不僅臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性，而且在分子層面也有異質(zhì)性。如JAMES等[16]選取來自47例pSS血液基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，使用隨機(jī)森林建模方法對患者進(jìn)行聚類，另外測定30種血清細(xì)胞因子、趨化因子和可溶性受體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄模塊分為3類pSS患者，第1類沒有顯示出干擾素（IFN）或炎癥模塊的明顯升高，第2類顯示出強(qiáng)大的IFN和炎癥模塊網(wǎng)絡(luò)特征，第3類顯示出適度升高的IFN模塊，但炎癥模塊受到抑制。提示IFN、炎癥和其他特征的分子譜可將pSS患者分為不同亞類，對診療可能會提供有用的信息，因此，有必要進(jìn)行疾病亞群的分子基礎(chǔ)研究。

2 并發(fā)癥預(yù)測

2.1 淋巴瘤預(yù)測 淋巴瘤被認(rèn)為是pSS最嚴(yán)重的并發(fā)癥，對死亡率有明顯影響[17]，一些臨床、血清和組織學(xué)標(biāo)志物已被提出作為潛在預(yù)測因子。首先，從臨床表現(xiàn)看，單側(cè)或雙側(cè)腮腺的反復(fù)腫脹被證實(shí)為淋巴瘤最可靠的臨床預(yù)測因素[18]。下肢皮膚小血管炎（紫癜或腿部潰瘍）是淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而周圍神經(jīng)病變預(yù)示淋巴增生性疾病的可能[19-20]。在某些pSS中，腎小球腎炎與淋巴瘤有密切的發(fā)病時(shí)間關(guān)系，提示腎小球腎炎增加了pSS相關(guān)非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[21]。其次，從病理學(xué)看，淋巴細(xì)胞過度活躍是另一種有用的、有充分證據(jù)的、可預(yù)測淋巴瘤的臨床生物標(biāo)志物[22]。小唾液腺內(nèi)的高度炎癥，尤其是病灶評分≥3分被認(rèn)為是淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。浸潤的B細(xì)胞超過50%也易發(fā)展為淋巴瘤[24]。大約25%的pSS唾液腺活檢有異位GC樣結(jié)構(gòu)，多數(shù)研究認(rèn)為GC的存在是淋巴瘤的危險(xiǎn)因素[25]。最后，從血清學(xué)指標(biāo)看，RF、低補(bǔ)體血癥和Ⅱ型冷球蛋白血癥是淋巴瘤最強(qiáng)的預(yù)測因子[1，18]。研究表明，在pSS患者中，Ⅱ型冷球蛋白可能先于淋巴瘤的發(fā)生，而低血清補(bǔ)體C4水平與淋巴瘤和死亡的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。IOANNIDIS等[19]提出了一個(gè)簡單的預(yù)測模型，有明顯紫癜和低補(bǔ)體C4水平的pSS，無論是否檢測到Ⅱ型冷球蛋白，都可歸為高風(fēng)險(xiǎn)患者?？偟膩碚f，臨床癥狀、血清學(xué)和組織病理學(xué)對淋巴瘤具有重要的預(yù)測價(jià)值。此外，借助于人工智能可聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷，如BALDINI等[26]采用一種基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與主成分分析的AutoCM數(shù)據(jù)挖掘工具，應(yīng)用7種變量建立了pSS淋巴瘤預(yù)測模型，其靈敏度為96.2%，特異性為96%。

近年發(fā)現(xiàn)了一些新的淋巴瘤預(yù)測標(biāo)記物。如研究發(fā)現(xiàn)，pSS淋巴瘤患者血清中CCL11、CXCL13和Flt3L水平升高[27-28];還發(fā)現(xiàn)BAFF受體His159Tyr突變和TNFAIP3 rs2230926多態(tài)性與pSS相關(guān)的淋巴增殖有關(guān)，這些被認(rèn)為是淋巴瘤預(yù)測的潛在標(biāo)志物[29-30]。同樣，考慮到Ⅰ型和Ⅱ型干擾素的致病作用，在pSS的唾液腺（MSG）組織中IFN-γ/IFN-α的mRNA高比值被認(rèn)為是預(yù)測淋巴瘤的組織標(biāo)志物[31]。此外，有研究用PCR技術(shù)在有序貫性前淋巴瘤/淋巴瘤和無淋巴瘤的pSS的MSG組織中進(jìn)行了miR200b-5p測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR200b-5p能對3類患者進(jìn)行區(qū)分，并被確定為淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。盡管研究者們利用新的生物技術(shù)來測量和評估許多生物標(biāo)志物，但在引入臨床之前，還需要對每一標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證研究。

2.2 腎損傷預(yù)測 據(jù)報(bào)道，pSS腎臟受累率5%～15%[33]。與沒有腎臟受累者相比，生存率顯著降低。腎臟受累的預(yù)后有所不同，間質(zhì)性腎炎預(yù)后良好，而腎小球性腎炎發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，生存期較差[34]。一項(xiàng)回顧性研究分析了pSS伴或不伴腎臟受累的臨床特征，共納入1002例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純的pSS相比，腎損傷者的肌酐、胱抑素C和α-1-微球蛋白含量顯著增加[35]。腎損害最常見的表現(xiàn)是腎小管酸中毒伴有低鉀性麻痹，多數(shù)患者較年輕，關(guān)節(jié)和干燥癥狀較輕[36]。高水平的血清總γ-球蛋白和血清β2-微球蛋白水平是pSS遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的預(yù)測指標(biāo)[37]。此外，抗SSA/Ro-52抗體，補(bǔ)體C3水平降低，低白蛋白血癥和貧血也與腎損傷顯著相關(guān)。因此，具有這些臨床特征的患者需要提早保持警惕[38]。

2.3 肺動脈高壓（PAH）預(yù)測 PAH是pSS嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。超聲心動圖篩查顯示，本病發(fā)病率并不低。由于pSS異質(zhì)性而難以診斷，因此，許多pSS相關(guān)PAH患者可能被誤診為特發(fā)性PAH，從而失去了接受免疫抑制治療的機(jī)會。SATO等[39]回顧分析在最初被診斷為特發(fā)性PAH的25例患者中，5例在病程中被診斷為pSS，其中3例具有pSS的特征性體征，2例在初次評估時(shí)沒有任何pSS癥狀和體征，但在隨訪過程中其自身抗體呈陽性轉(zhuǎn)化，提示臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評估PAH，特別注意pSS的可能性。右心導(dǎo)管檢查（RHC）是診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究采用RHC檢測29例pSS-PAH患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAH是12例pSS的最初表現(xiàn)（41.4%），而呼吸急促是最常見的癥狀（100%），通過與無PAH的pSS比較，發(fā)現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、高滴度RF、肝損傷和心包

積液4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。為了調(diào)查pSS-PAH的生存率和預(yù)后因素，一項(xiàng)長達(dá)8年的隊(duì)列研究招募了29例經(jīng)RHC確診pSS-PAH患者，所有患者每3～6個(gè)月隨訪1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年、3年和5年的總生存率分別為80.2%、74.8%和67.4%。預(yù)后的影響因素與pSS和PAH發(fā)病的時(shí)間相關(guān)，也與心臟指數(shù)（ < 21 min·m-1）相關(guān)，而使用免疫抑制劑有更好的生存率[41]。另一項(xiàng)長達(dá)10年的隊(duì)列研究調(diào)查了生存率和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）的潛在聯(lián)系，隨訪了55例pSS-PAH患者，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW > 15%是不良預(yù)后的預(yù)測因素[42]。

2.4 肺間質(zhì)病變（ILD）預(yù)測 ILD也是pSS較高死亡率的一種并發(fā)病。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)分析了1996年至2018年P(guān)ubmed數(shù)據(jù)庫的pSS-ILD病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pSS患者中有20%并發(fā)ILD，其5年生存率84%，很大一部分ILD患者無或僅有輕度干燥癥狀[43]。雖然普通間質(zhì)性肺炎（UIP）是一個(gè)公認(rèn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的預(yù)后決定因素，但UIP是否也是PSS-ILD的預(yù)后因素呢？一項(xiàng)回顧性研究納入33例經(jīng)病理證實(shí)的pSS-ILD患者，非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）22例，UIP 11例，通過Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者五年存活率為87.3%，UIP與NSIP的預(yù)后無明顯差異[44]。多變量分析確定PaCO2、高分辨CT（HRCT）上的網(wǎng)狀異常程度和成纖維細(xì)胞灶的嚴(yán)重程度可作為pSS-ILD的預(yù)后影響因素。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者5年和10年生存率是89.8%和79.0%，預(yù)后與年齡、血清KL-6水平（ > 800 U·mL-1）和用力肺活量之間存在顯著相關(guān)性，而胸部HRCT與預(yù)后無關(guān)[45]。此外，還有研究探討了pSS-ILD進(jìn)展的相關(guān)特征，回顧性納入pSS-ILD和pSS非ILD患者各85例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD以發(fā)熱、眼干和IgG升高為特征，紅細(xì)胞沉降率和UIP與pSS-ILD進(jìn)展相關(guān)[46]。可見，pSS-ILD臨床并不少見，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)系列的疾病進(jìn)展和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，但還存在一些差異。

3 療效預(yù)測

同一疾病對同一藥物的反應(yīng)存在差異，篩選出對治療反應(yīng)好的患者進(jìn)行針對性的個(gè)體化治療，可實(shí)現(xiàn)節(jié)約醫(yī)療資源和提高臨床療效的目的。一項(xiàng)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)對20例接受利妥昔單抗（RTX）治療的pSS進(jìn)行了連續(xù)腮腺活檢，比較對RTX治療臨床有反應(yīng)者和無反應(yīng)的組織病理數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RTX治療后的淋巴細(xì)胞浸潤大大減少，并減少B細(xì)胞、GC和淋巴上皮病變;比較分析發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)B細(xì)胞的中位數(shù)是預(yù)測治療反應(yīng)的靈敏指標(biāo)[47]。另一項(xiàng)研究觀察了西維美林療效的影響因素，比較30例pSS患者治療前后唾液的增加率，發(fā)現(xiàn)唾液腺破壞程度和MSG組織病理對唾液分泌功能有影響[48]。也有報(bào)道患有高球蛋白血癥的pSS對西維美林的治療反應(yīng)差[49]，這為西維美林的應(yīng)用提供了有用的預(yù)判信息。pSS合并嚴(yán)重血小板減少癥屬臨床難治性疾病，為了觀察治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，XUE等[50]納入30例pSS合并嚴(yán)重血小板減少癥患者，治療后完全緩解者14例，部分緩解者7例，未緩解者9例。分析骨髓中的巨核細(xì)胞，經(jīng)ROC曲線分析顯示，巨核細(xì)胞每玻片6.5個(gè)為臨床治療有效與無效的界值。此外，唾液腺的血管生成和回聲結(jié)構(gòu)變化也被認(rèn)為是監(jiān)測pSS治療反應(yīng)的一種手段[51]。

4 小結(jié)與展望

與普通人群相比，盡管pSS的總死亡率沒有增加;但有部分患者的死亡率會增加，如約5%～10%的pSS可累及腎臟，大約5%的患者會并發(fā)淋巴瘤，這些并發(fā)癥存在危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。此外，pSS易繼發(fā)ILD、PAH等均值得高度關(guān)注[52]。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些疾病亞型和并發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)，但還存在自相矛盾的結(jié)論，比如HRCT對ILD預(yù)后的預(yù)測作用等。因此，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)的評估，并在臨床中開展大樣本的驗(yàn)證以去偽存真，結(jié)合人工智能進(jìn)行建模，增強(qiáng)對pSS不良結(jié)局的預(yù)測能力，從而尋求最大的獲益。目前從臨床、生化和病理開展了少量的療效預(yù)測研究，但深入的分子機(jī)制研究明顯不足。只有闡明抗原靶點(diǎn)激活的途徑，了解不同患者亞群的病理生理過程，研發(fā)針對該途徑的藥物，才能針對特定亞型或發(fā)病機(jī)制提供特定療法[53]。

綜上所述，根據(jù)pSS臨床特征、自身抗體、血清學(xué)和組織病理等指標(biāo)可以對疾病進(jìn)展、不良結(jié)局和治療反應(yīng)進(jìn)行分層，可以預(yù)期在不久的將來，這些可能成為患者臨床評估的常規(guī)部分，同時(shí)可為特定藥物或治療方法篩選最適合的患者亞群，也可根據(jù)預(yù)估的不良風(fēng)險(xiǎn)選擇不同強(qiáng)度的治療，進(jìn)而造福廣大的pSS患者。

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收稿日期：2021-07-09;修回日期：2021-08-10

基金項(xiàng)目：重慶市科技局項(xiàng)目（cstc2018jxjl130084，cstc2019jscx-dxwtBX0023）;重慶市衛(wèi)健委重點(diǎn)項(xiàng)目（ZY201801009）

作者單位：重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

通信作者：吳斌 重慶市江北區(qū)盤溪七支路6號，wuubinn@163.com，（023）67713784