來保勇，楚愛景，賈麗燕，梁士兵，裴曉華，4

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院，北京 102400）

乳腺增生結(jié)節(jié)是女性較為常見的乳房疾患，與乳腺組織生理性增生及其復(fù)舊失常導(dǎo)致的乳腺結(jié)構(gòu)紊亂有密切關(guān)系［1，2］。該病高發(fā)于中、青年女性，其發(fā)病占乳房疾病的60%～70%，本病的發(fā)生、發(fā)展與患者年齡、生活方式、月經(jīng)情況等相關(guān)［3］。乳腺腺體的不良增生會形成大小不等的乳腺結(jié)節(jié)或腫塊，乳腺增生結(jié)節(jié)較大者，手術(shù)治療效果確切、安全性高。然而，臨床診療中約13%～20%的乳腺增生結(jié)節(jié)為多發(fā)病灶，單純手術(shù)治療不能幫助所有患者達到臨床痊愈，部分患者遠期療效也不盡如人意，且單純手術(shù)治療的臨床復(fù)發(fā)率較高，其遠期臨床療效有待進一步提高［4，5］。因此，實際診療中一些患者需要采用手術(shù)聯(lián)合藥物治療，目前常用西藥包括雄激素制劑、黃體酮和激素受體拮抗劑（如三苯氧胺）等。但這些藥物相關(guān)的副作用會對患者的健康造成不良影響［6］。中醫(yī)、中藥成為了很多醫(yī)生和患者的選擇。

乳癖散結(jié)膠囊是治療乳腺增生相關(guān)病癥的常見中成藥之一，該藥物已經(jīng)被國家藥典委員會收載于2010 年版《中國藥典》［7］。既往共識建議其用于氣滯血瘀所致的乳腺增生疾患，聯(lián)合治癥報告該藥可聯(lián)合外科手段用于乳腺增生結(jié)節(jié)相關(guān)病癥的治療［8］。目前研究多為單個研究，樣本量較小，研究方法質(zhì)量參差不齊，不同文獻報告的結(jié)果不統(tǒng)一，證據(jù)缺乏嚴(yán)格的評價，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本文旨在科學(xué)全面地評價乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)干預(yù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)的療效及安全性，以期為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象和試驗類型 根據(jù)乳腺增生診治專家共識中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］診斷為良性乳腺增生結(jié)節(jié)，符合相關(guān)手術(shù)指征的患者；試驗類型為隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。

1.1.2 干預(yù)措施 治療組以乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合相關(guān)手術(shù)治療為主要干預(yù)措施；對照組為相關(guān)單純手術(shù)干預(yù)，術(shù)后不使用其他相關(guān)藥物進行治療。試驗組和對照組基礎(chǔ)治療一致。本文納入研究需要在治療后臨床隨訪時間不少于2 個月。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：（1）臨床的痊愈情況；（2）治療隨訪后的臨床復(fù)發(fā)情況；（3）治療后臨床的綜合療效情況（用臨床總有效率表示）。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）綜合干預(yù)對患者相關(guān)激素水平的調(diào)節(jié)作用；（2）不良反應(yīng)及不良事件信息。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）乳腺增生結(jié)節(jié)合并有其它疾病的研究；（2）療效觀察標(biāo)準(zhǔn)不確切以及治療后未進行隨訪或者隨訪時間不足2 個月；（3）數(shù)據(jù)資料存在錯誤及存在重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索

系 統(tǒng) 檢 索CNKI、VIP、WanFang、SinoMed、Pubmed 和Web of Science 數(shù)據(jù)庫中包含乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)療法治療良性乳腺增生結(jié)節(jié)的RCTs，檢索時間為各庫建庫至2020 年4 月1 日。中文檢索詞為乳癖散結(jié)、中醫(yī)、中西醫(yī)、藥物、手術(shù)、乳腺增生結(jié)節(jié)、乳腺結(jié)節(jié)和乳房結(jié)節(jié)；英文檢索詞為Rupi Sanjie，Traditional Chinese and western medicine，hyperplasia nodule of mammary gland and breast nodule。語言限定為中文和英文，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征分別進行主題詞和自由檢索。

1.3 文獻篩選及資料提取

首先篩除重復(fù)文獻，再基于研究題錄信息進行初篩或查閱全文篩選，最終確定納入分析的文獻。資料提取包括文章基本信息、人口學(xué)資料、疾病相關(guān)信息、方法質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素、相關(guān)療效和安全性結(jié)果等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價基于Cochrane 手冊中“risk of bias”評價工具進行，相關(guān)評價條目的偏倚風(fēng)險根據(jù)文獻報告情況依次評價為“低”、“高”或“不清楚”［9］。該過程由兩名人員單獨進行，如遇到分歧則通過討論或請教第三方達成共識。

1.5 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析主要用RevMan 5.3、Stata14.0 和TSAv0.9 等。基于相關(guān)結(jié)局資料使用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）分析估算meta 分析所需樣本量和證據(jù)結(jié)果效應(yīng)值強度，該部分分析過程使用TSAv0.9 軟件完成［10］。二分類數(shù)據(jù)和連續(xù)變量分別用風(fēng)險比（risk ratio，RR）和均值差（mean difference，MD）表示。薈萃分析的模型選擇和異質(zhì)性情況參考I2值決定，當(dāng)I2≤25%用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析（異質(zhì)性較?。?，反之選擇隨機效應(yīng)模型（異質(zhì)性中等）；當(dāng)I2＞75%不直接進行薈萃分析，只對相關(guān)結(jié)果進行定性描述或?qū)Ξ愘|(zhì)性來源進行分析處理后再次對結(jié)果進行薈萃分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫后共獲取242 篇文獻（包括VIP：43篇、WanFang：89 篇、CNKI：67 篇、SinoMed：41 篇、Pubmed 和Web of Science 各1 篇）。經(jīng)過初篩和全文閱讀篩選，最終納入22 個研究［11-32］。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flowchart

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入22 項隨機對照試驗，各RCT 樣本量為30 至157 例不等，所有研究共計受試者2 135例，納入研究患者平均年齡為（36.15±3.22）歲，平均病程為（1.49±0.56）年。納入研究主要發(fā)表在2009～2020 年?；咎卣髟斠姳?。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic information of the included study

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納 入 文 獻 有9 項［11，14，15，18，19，21，24，27，28］研 究 報 告 隨 機方法為隨機數(shù)字表，2 項研究運用抽簽法進行隨機分組［16，31］，一項研究［25］使用計算機進行隨機。所有研究未報告隨機隱藏（selection bias）和數(shù)據(jù)分析人員盲法（detection bias）?？紤]納入文獻的手術(shù)干預(yù)具有一定特殊性，患者和實施者盲法（performance bias）的偏倚風(fēng)險均為“高”。有一項［15］研究在療效觀察標(biāo)準(zhǔn)中報告了臨床痊愈作為觀察結(jié)局，但結(jié)果部分未報告相關(guān)結(jié)果，評價其為高偏倚風(fēng)險。有5項研究［12，17，18，23，25］報告基線資料可比，但未報告相關(guān)的統(tǒng)計描述資料，這些研究的“其他偏倚”情況為“不清楚”。本研究納入文獻的整體方法學(xué)質(zhì)量不高，詳見圖2。

圖2 納入研究各個偏倚風(fēng)險項目的所占百分比Fig 2 The percentage of risk bias items of the included trials

2.4 療效及安全性分析結(jié)果

2.4.1 臨床痊愈率 有20 項研究報告了治療后臨床痊愈率［11-14，16-22，24-32］，研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型（M-H Overall）合并數(shù)據(jù)，綜合結(jié)果顯示乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合相關(guān)手術(shù)治療組可以更有效促進乳腺增生結(jié)節(jié)術(shù)后患者的臨床痊愈，聯(lián)合組臨床痊愈率高于單純手術(shù)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR：1.63，95%CI（1.46，1.82），I2=0%，P＜0.01］。結(jié)果見圖3。

圖3 臨床痊愈率的meta 分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis results of clinical cure rate

2.4.2 臨床復(fù)發(fā)率 有10 項研究報告了術(shù)后臨床復(fù) 發(fā) 率 情 況［11，14，17，19，21-23，27，29，30］，采 用 固 定 效 應(yīng) 模 型（M-H Overall）合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)的臨床復(fù)發(fā)率低于單純相關(guān)手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR：0.25，95%CI（0.17，0.37），I2=0%，P＜0.01］。 結(jié) 果見圖4。

圖4 臨床復(fù)發(fā)率的meta 分析結(jié)果Fig 4 Meta-analysis results of clinical recurrence rate

2.4.3 臨床總有效率 納入研究均報告了治療后的臨床總有效率，合并研究間具有一定異質(zhì)性（I2= 51%），考慮異質(zhì)性主要來源于臨床資料，采用隨機效應(yīng)模型合并分析數(shù)據(jù)，22 項研究［11-32］的meta 分析結(jié)果表明乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)的臨床總有效率高于單純手術(shù)治療組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義［RR：1.29，95%CI（1.22，1.37），I2=51%，P＜0.01］，結(jié)果見表2。

2.4.4 相關(guān)激素水平 有2 項研究［27，32］報告手術(shù)治療聯(lián)合乳癖散結(jié)膠囊組比單純手術(shù)治療組可以更有效地調(diào)整患者雌二醇激素和孕酮激素的水平恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其結(jié)果為［MD：-29.68 pg/mL，95%CI（-37.68，-21.68），P＜0.01］和［MD：0.17 ng/mL，95%CI（0.12，0.23），P＜0.01］。有一項研究［32］報告與單純手術(shù)治療相比，手術(shù)治療配合應(yīng)用乳癖散結(jié)膠囊可以促進患者促黃體生成素和催乳素的水平恢復(fù)正常，結(jié)果見表2。

2.4.5 不 良 反 應(yīng) 有18 項 研 究［11-20，22，24-28，30，31］報 告 了

T-試驗組，C-對照組，NR-未報道，RPSJ-乳癖散結(jié)膠囊，乳癖散結(jié)膠囊0.53 g /粒。結(jié)局指標(biāo)：①：治療后臨床總有效率情況；②：臨床痊愈情況；③：臨床復(fù)發(fā)情況；④：相關(guān)激素水平變化情況；⑤：安全性結(jié)局情況。不良反應(yīng)情況，結(jié)果表明術(shù)后應(yīng)用乳癖散結(jié)膠囊能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR：0.90，95%CI（0.54，1.49），I2=45% ，P=0.68］。不良反應(yīng)主要涉及惡心嘔吐、月經(jīng)不調(diào)、便秘、輕微頭暈、頭痛等，多數(shù)癥狀在停止服藥后可恢復(fù)正常。其余研究未報告不良反應(yīng)情況。結(jié)果見表2。

表2 乳腺增生結(jié)節(jié)術(shù)后應(yīng)用乳癖散結(jié)膠囊的療效結(jié)果Tab 2 Efficacy of Rupi Sanjie capsule plus conventional surgical operation for the treatment of hyperplasia nodule of mammary gland

2.4.6 敏感性分析 本研究在薈萃分析過程中，對主要結(jié)局指標(biāo)的臨床痊愈率和臨床復(fù)發(fā)率在采用固定效應(yīng)模型分析（M-H Overall）的基礎(chǔ)上，進一步用隨機效應(yīng)模型（D+L Overall）合并效應(yīng)量以評估結(jié)果的穩(wěn)定性。 結(jié)果顯示不同方法合并結(jié)果的效應(yīng)量值或森林圖方向均未發(fā)生明顯改變，這提示結(jié)果的穩(wěn)定較好。詳見上文圖3 和圖4。同時基于臨床痊愈率結(jié)果采用逐一剔除文獻的方法進行敏感性分析以評估結(jié)果的穩(wěn)健性，相關(guān)研究被分別逐一剔除分析，所取得的結(jié)果均沒有偏離效應(yīng)值的區(qū)間范圍，這說明盡管各研究間存在一定異質(zhì)性，但結(jié)果較為穩(wěn)定［33］，詳見圖5。

圖5 臨床痊愈率的敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis of clinical cure rate

2.4.7 實驗序貫分析 基于納入文獻中結(jié)局指標(biāo)臨床復(fù)發(fā)率進行TSA 分析，TSA 分析的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定為一類錯誤概率為（0.05），二類錯誤概率為（0.2），相對危險降低度為25%。分析的結(jié)果顯示累計Z值（Z-curve）穿越了傳統(tǒng)界值，同時也跨越了TSA 界值曲線，提示目前臨床復(fù)發(fā)率meta 分析的療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)在臨床復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢［34］。另一方面，考慮累計Z-curve 在穿越了傳統(tǒng)界值曲線后，結(jié)果呈現(xiàn)上下波動的趨勢，其提示目前結(jié)果可能存在潛在不穩(wěn)定性；同時累計研究的樣本信息量目前尚沒有達到期望值（n=1 814）。因此，目前所得療效結(jié)論還需高質(zhì)量研究進一步證實。結(jié)果見圖6。

圖6 臨床復(fù)發(fā)率的TSA 分析結(jié)果Fig 6 TSA results of clinical recurrence rate

2.4.8 發(fā)表偏倚分析 基于主要結(jié)局指標(biāo)臨床痊愈率數(shù)據(jù)繪制倒漏斗圖，以評估納入文獻的發(fā)表偏倚情況，倒漏斗圖的散點分布基本對稱，其結(jié)果提示尚不能認為納入研究間存在顯著發(fā)表偏倚，詳見圖7。為進一步評估發(fā)表偏倚情況，基于主要結(jié)局指標(biāo)臨床痊愈率數(shù)據(jù)結(jié)果進行Egger's 檢驗，其相關(guān)結(jié)果參考值（t=1.23，P=0.234）提示納入研究間存在發(fā)表偏倚的 可 能 性 比 較 ?。≒＞0.05）［10，35］。Egger's 檢 驗的散點圖分布如圖8 所示。

圖7 倒漏斗圖分析Fig 7 Inverted funnel analysis

圖8 發(fā)表偏倚的Egger's 檢驗結(jié)果Fig 8 Egger's publication bias plot

3 討論

本研究共納入了22 篇相關(guān)文獻，涉及病例2 135例，綜合結(jié)果顯示乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)在臨床痊愈和臨床總有效率的遠期療效方面優(yōu)于單純手術(shù)治療?，F(xiàn)代研究認為乳腺增生結(jié)節(jié)也與患者的內(nèi)分泌功能失調(diào)、雌激素和孕激素等增多有關(guān)，手術(shù)治療可切除增生的乳腺體及乳腺管，但不能糾正患者內(nèi)分泌失調(diào)情況，所以一些患者手術(shù)治療后易復(fù)發(fā)［36，37］，這與本研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果提示乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療一定程度上可幫助調(diào)節(jié)相關(guān)激素水平。另一方面，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療減少了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較好的安全性。此外，結(jié)果提示聯(lián)合治療可降低臨床復(fù)發(fā)率，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療的療效優(yōu)勢為乳腺增生結(jié)節(jié)的綜合治療提供了參考。中醫(yī)認為乳腺增生結(jié)節(jié)屬于“乳癖”范疇，中醫(yī)學(xué)認為乳癖的病因與肝、腎兩臟相關(guān)，病機主要與肝郁氣滯、沖任失調(diào)等有關(guān)，中醫(yī)治療根據(jù)患者臨床表現(xiàn)情況，以疏肝理氣、活血化瘀及調(diào)和沖任等為基本治則［38］。乳癖散結(jié)膠囊方中夏枯草和川芎以清肝瀉火為要、僵蠶配合鱉甲可達軟堅散結(jié)之功、柴胡配伍赤芍和當(dāng)歸則可活血化瘀、莪術(shù)配伍延胡索可行氣止痛，諸藥共奏疏肝理氣和軟堅散結(jié)之功效，達到治療乳腺增生結(jié)節(jié)的作用［39］?？紤]乳腺增生結(jié)節(jié)可累及多個腺體，手術(shù)針對可疑病灶及較大結(jié)節(jié)進行治療，配合乳癖散結(jié)膠囊可對患者腺體結(jié)構(gòu)及激素水平紊亂起到一定調(diào)節(jié)作用，達到了標(biāo)本兼治的目的［27，32］。本研究也提示乳癖散結(jié)膠囊對相關(guān)激素水平有一定調(diào)節(jié)作用。

薈萃分析結(jié)果提示乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)方法在治療乳腺增生結(jié)節(jié)方面具有優(yōu)勢。但考慮到目前納入的大部分文獻的方法學(xué)質(zhì)量不高，部分結(jié)局指標(biāo)報告不充分，本文所得結(jié)論還需要高質(zhì)量臨床研究進一步證實。建議今后研究在設(shè)計和實施中參照CONSORT 聲明進行，尤其在研究實施過程中重視隨機、序列方案隱藏、對數(shù)據(jù)分析人員施盲和樣本量估算等，盡量減少和避免相關(guān)偏倚對結(jié)果的影響［40，41］。在結(jié)局觀測指標(biāo)方面應(yīng)重視治療后的長期隨訪觀察，重視對臨床復(fù)發(fā)率和相關(guān)激素水平變化的測評報告。

本研究可能存在以下局限性：（1）納入文獻傾向于選擇“臨床總有效率/痊愈率”作為評價指標(biāo)，僅有10 篇（45.4%）研究報告治療后隨訪的臨床復(fù)發(fā)率情況和2 篇（9.1%）研究報告了治療對相關(guān)激素水平的影響，這可能使得多角度療效評價缺乏充分?jǐn)?shù)據(jù)支持。（2）納入文獻的隨訪時間為2～27 個月，這可能對結(jié)果的臨床解讀和推廣造成潛在影響。

綜上所述，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合手術(shù)治療乳腺增生結(jié)節(jié)的總體臨床療效有潛在優(yōu)勢，且減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床實踐中具有一定可行性。但考慮納入研究方法學(xué)不高，相關(guān)結(jié)論還需通過設(shè)計嚴(yán)格和報告規(guī)范的高質(zhì)量RCTs 進一步證實。

作者貢獻度說明：

來保勇：構(gòu)思文章和全文的撰寫；楚愛景、賈麗燕、梁士兵：文章資料提取和數(shù)據(jù)分析工作及文章的修改工作；裴曉華：文章構(gòu)思及文章的修改和指導(dǎo)。