黃莉玲 秦燕 趙鳳儀 周生余 石遠凱

1 病例資料

患者，女，82歲，因“確診右肺腺癌伴腎上腺轉(zhuǎn)移10月余，一線奧希替尼治療后進展”于2018年11月1日就診于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科?；颊哂?017年12月18日因刺激性嗆咳就診于美國麻省總醫(yī)院，經(jīng)病理和影像檢查確診為右肺低分化腺癌IV期伴腎上腺轉(zhuǎn)移，腫瘤組織基因檢測結果顯示表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）21號外顯子L858R基因突變陽性，免疫組織化學染色結果顯示甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）（-），Napsin A（-），p40（-），間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）（-），c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase, ROS1）（-），程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）為2%，CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞很少且分散，占<5%腫瘤細胞。2017年12月底開始接受一線治療：第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）甲磺酸奧希替尼片80 mg每天一次口服，最佳療效評價為部分緩解（partial response, PR），但2018年6月復查胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）提示疾病進展（progressive disease, PD），患者再次于麻省總醫(yī)院行肺部腫瘤組織活檢，病理診斷為腺癌伴鱗狀細胞癌分化，第二次基因檢測結果同樣顯示EGFR21號外顯子L858R突變陽性?；颊呃^續(xù)接受奧希替尼治療，直到2018年11月1日就診于我院，2018年11月2日胸腹部CT檢查結果示右上肺葉病變?yōu)?.2 cm×3.8 cm，伴有胸膜和腎上腺轉(zhuǎn)移，療效評價為PD。既往史：血壓偏高，間斷應用降壓藥治療。查體：右肺呼吸音粗，全身淺表淋巴結未見腫大。入院前血常規(guī)生化檢查未見異常。

2018年11月16日患者接受二線治療：培美曲塞單藥化療（500 mg，靜脈滴注，第1天，每3周為1個周期），2個周期后CT檢查評價療效為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）：右肺上葉不規(guī)則腫物部分層面較前略縮小，部分較前飽滿，最大截面為7.2 cm×4.0 cm。患者訴不能耐受培美曲塞，表現(xiàn)為III度乏力，2個周期后即停用該藥。2019年1月30日患者接受三線治療：鹽酸安羅替尼膠囊8 mg隔日一次口服，d1-d14，每3周為1個周期，2個周期后復查肺部原發(fā)病灶較前稍增大，最大截面為8.2 cm×4.2 cm，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）?；颊呒凹覍倬芙^后續(xù)放化療，結合初診時PD-L1 TPS為2%的狀態(tài)和患者意愿，2019年4月3日患者開始四線帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼方案治療。因患者高齡、既往藥物治療耐受性較差，帕博利珠單抗劑量減半為100 mg靜脈滴注，每3周1次，安羅替尼劑量同前。4個周期治療后復查CT發(fā)現(xiàn)肺部病灶內(nèi)實性成分明顯減少，病灶內(nèi)部新見空洞影，療效評價為PR。10個周期后復查CT，肺部病灶3.7 cm×3.1 cm，胸膜和腎上腺病灶維持穩(wěn)定，療效評價為持續(xù)PR，患者對此聯(lián)合方案的耐受良好。受新冠肺炎疫情影響，帕博利珠單抗自2020年1月起延長至100 mg每4-6周輸注1次；安羅替尼劑量和周期維持不變。末次CT影像隨訪時間為2020年12月3日，肺部病灶3.6 cm×3.1 cm，胸膜和腎上腺病灶同前相仿，療效評價為持續(xù)PR。末次電話隨訪時間為2021年1月12日，患者已接受了18次帕博利珠單抗和28個周期安羅替尼治療，無進展生存期（progression-free survival, PFS）超過21個月（圖1）?；颊邔υ摲桨改褪苄粤己茫饕l(fā)生1級-2級治療相關不良事件，包括皮疹、疲勞、厭食、咳嗽。

圖1 CT顯示患者接受四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療有效。A：患者一線奧希替尼治療10月余首次就診于我院, 病灶7.2 cm×3.8 cm；B：二線培美曲塞單藥治療2個周期后, 病灶7.2 cm×4.0 cm，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）；C：三線安羅替尼單藥治療2個周期后，病灶8.2 cm×4.2 cm，療效評價為SD；D：四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療2個周期后，病灶7.4 cm×4.2 cm, 療效評價為SD；E：四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療4個周期后，肺部病灶內(nèi)實性成分明顯減少，病灶內(nèi)部新見空洞影，療效評價為部分緩解（partial response, PR）；F：四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療6個周期后，實性成分較前輕微減少，病灶6.6 cm×4.6 cm，療效評價為持續(xù)PR；G：四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療8個周期后，之前的肺部空洞被液體填充；H：四線帕博利珠單抗和安羅替尼聯(lián)合治療10個周期后，CT檢查時間為2019年12月30日，病灶3.7 cm×3.1 cm，療效評價為持續(xù)PR。受新冠疫情影響，自2020年1月起帕博利珠單抗延長至100 mg每4-6周輸注1次；安羅替尼仍為8 mg，隔日一次口服，第1-14天，每3周為1個周期；I：CT檢查時間為2020年7月28日，病灶穩(wěn)定，療效評價為持續(xù)PR；J：末次CT檢查隨訪時間為2020年12月3日，病灶3.6 cm×3.1 cm，療效評價為持續(xù)PR。Fig 1 Computed tomography (CT) scans showed the clinical response to fourth-line combination therapy of pembrolizumab and anlotinib. A: First presentation at our hospital after over 10 months of osimertinib, the primary pulmonary lesion was 7.2 cm×3.8 cm; B: After 2 cycles of secondline therapy of pemetrexed, the lesion was 7.2 cm×4.0 cm, response evaluation was stable disease (SD); C: After 2 cycles of third-line therapy of anlotinib, the lesion was 8.2 cm×4.2 cm, response evaluation was SD; D: After 2 cycles of fourth-line therapy of pembrolizumab plus anlotinib,the lesion was 7.4 cm×4.2 cm, response evaluation was SD; E: After 4 cycles of fourth-line therapy of pembrolizumab plus anlotinib, the solid components reduced remarkably and the cavity formed, response evaluation was partial response (PR); F: After 6 cycles of fourth-line therapy of pembrolizumab plus anlotinib, solid components decreased slightly, the lesion was 6.6 cm×4.6 cm, response evaluation was persistent PR;G: After 8 cycles of fourth-line therapy of pembrolizumab plus anlotinib, the former pulmonary cavity was filled with liquid; H: After 10 cycles of fourth-line therapy of pembrolizumab plus anlotinib, the CT was performed on December 30, 2019, the lesion was 3.7 cm×3.1 cm, response evaluation was persistent PR. Due to the influence of COVID-19’s epidemic situation, since January 2020 the administration of pembrolizumab prolonged to 100 mg ivgtt d1, q4-6w, while anlotinib remained 8 mg po qod d1-d14, q3w; I: The CT was performed on July 28, 2020, the lesion was stable, response evaluation was persistent PR; J: The lastest follow-up of CT scan was on December 3, 2020, the lesion was 3.6 cm×3.1 cm,response evaluation was persistent PR.

2 討論

中國晚期肺腺癌患者EGFR基因敏感突變比例約為45.7%[1]。EGFR基因敏感突變陽性的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者在EGFR-TKI治療和化療失敗后治療選擇有限，尋找有效治療方案是臨床的迫切需求。

本文報告了1例奧希替尼、培美曲塞、安羅替尼單藥治療失敗的晚期EGFR基因敏感突變陽性老年女性肺腺癌患者，經(jīng)帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼方案的四線治療，獲得持久的PFS并且耐受性良好，值得未來進行更深入的研究。

安羅替尼是一種多靶點TKI，針對多個血管生成和增殖途徑發(fā)揮作用，已被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[2]，但該患者安羅替尼三線單藥治療效果不佳。帕博利珠單抗是一種抗程序性細胞死亡-1（programmed cell death 1, PD-1）單克隆抗體，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準單藥用于在含鉑化療期間或之后進展或轉(zhuǎn)移的PD-L1 TPS≥1%的NSCLC患者的治療[3]。值得注意的是，由于EGFR基因敏感突變的存在，帕博利珠單抗的有效性急劇降低。Keynote-010研究[3]結果表明，PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者接受帕博利珠單抗2 mg/kg治療后的PFS為5.0個月，亞組分析中EGFR基因敏感突變亞組比野生型亞組從帕博利珠單抗的獲益更低。鑒于這例患者PD-L1的TPS只表達2%，加上其EGFR基因敏感陽性突變狀態(tài)，我們有理由推測帕博利珠單抗單藥不太可能給該患者帶來如此好的生存獲益，另外該患者CT檢查顯示帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療后出現(xiàn)的空洞是典型抗血管生成藥物有效的表現(xiàn)，提示該患者的治療效果是得益于帕博利珠單抗和安羅替尼的聯(lián)合應用。

近年來，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生的協(xié)同抗腫瘤效應得到了多項研究結果的支持。臨床前研究[4]發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物可促進腫瘤血管正?；亩喾矫嬲{(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，進而激活免疫系統(tǒng)，包括促進樹突狀細胞成熟、恢復T細胞動員和浸潤、淋巴細胞黏附以及減少抑制性免疫細胞的誘導和增殖。同時，多種先天性免疫細胞和獲得性免疫細胞參與了腫瘤血管的形成，免疫檢查點抑制劑進行的免疫治療能促進腫瘤血管正常化[5]。這一聯(lián)合策略已在腎癌、肝癌等腫瘤的大型臨床試驗中顯現(xiàn)了顯著的療效[6,7]。在NSCLC，Impower 150研究[8]是一次成功的嘗試，該研究對比了貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗方案（ABCP）和貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇（BCP）方案一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性，結果表明ABCP組患者的PFS和總生存（overall survival, OS）顯著延長。亞組分析結果顯示，在EGFR基因突變或ALK融合基因陽性的患者中，ABCP組比BCP組顯示了更好的生存獲益（PFS：9.7個月vs6.1個月，HR=0.59，95%CI：0.37-0.94）。另一項III期臨床試驗[9]比較了貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合納武利尤單抗一線治療晚期或復發(fā)性非鱗狀NSCLC患者的療效，初步結果顯示聯(lián)合納武利尤單抗組顯著延長患者的PFS（12.12個月vs8.11個月，HR=0.56，P<0.000,1）。一項Ib期研究[10]探索了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療無EGFR基因敏感突變、無ALK/ROS1融合基因陽性的22例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，客觀反應率為72.7%，中位PFS為15個月。

抗血管生成和免疫治療的聯(lián)合應用已顯現(xiàn)出初步療效，但仍有很多問題值得深入探討?；谝延械难芯拷Y果，目前較被認可的免疫治療療效標志物PD-L1、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）在聯(lián)合治療中預測價值有限，未來應繼續(xù)探索合適的療效預測生物標志物及基因突變譜以篩選更適宜的聯(lián)合治療人群[11]。不同劑量的抗血管生成藥物可能對患者免疫功能的影響截然不同，Lin等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量抗血管生成藥物治療可能通過增強巨噬細胞的M1極化和增強CD8+T細胞功能發(fā)揮免疫促進作用，而高劑量抗血管生成藥物治療可能導致微環(huán)境的免疫抑制，因此抗血管生成藥物的合適劑量是抗血管生成-免疫雙藥聯(lián)合方案需要考慮的問題。