唐娟，管保章

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿內(nèi)科，廣東 廣州 510000

噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種自身免疫平衡失調(diào)導(dǎo)致免疫過(guò)度活化的疾病綜合征，失調(diào)導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子的生成，從而發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。此病的發(fā)生率低、病死率高。臨床上多以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大，血細(xì)胞減少和骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床表現(xiàn)[1]。大多數(shù)患者多見(jiàn)于兒童，成年人發(fā)病率較低，尤其以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)表現(xiàn)的成人噬血細(xì)胞綜合征在臨床中更為少見(jiàn)。本文通過(guò)總結(jié)患者的起病經(jīng)過(guò)及診療過(guò)程，探討噬血細(xì)胞綜合征以及噬血細(xì)胞綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的診斷、發(fā)病機(jī)制以及臨床表現(xiàn)。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 病史及體格檢查 患者男性，50 歲。因“發(fā)現(xiàn)肌酐升高10余年，反復(fù)四肢抽搐10余天”于2019年10月4日入院?；颊?0年前因測(cè)得血清肌酐升高，具體數(shù)值不詳，10 余天前患者無(wú)明顯誘因突發(fā)四肢抽搐、口吐白沫、牙關(guān)緊閉、意識(shí)模糊，大小便尚未失禁，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，輔助檢查：白細(xì)胞33.85×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值11.00×109/L，紅細(xì)胞4.24×1012/L，血紅蛋白83 g/L，血小板317×109/L，肌酐463 μmol/L，B 型鈉尿肽788.5 pg/mL(其他相關(guān)檢查項(xiàng)目資料丟失不詳)，胸部CT 示雙肺炎癥合并多葉支氣管擴(kuò)張，頭顱MRI平掃示：(1)右側(cè)基底節(jié)陳舊性腔隙性腦梗死灶；(2)雙側(cè)篩竇、蝶竇炎癥。給予血透、抗感染、抗癲癇等對(duì)癥處理，仍有間歇性意識(shí)模糊，為求進(jìn)一步診治遂轉(zhuǎn)入我院。既往有慢性腎臟病4 期病史，規(guī)律血液透析患者，余情況正常。初步診斷為：(1)代謝性腦?。堪d癇？腦炎？(2)慢性腎臟病4 期，血液透析狀態(tài)；(3)肺炎。收入腎內(nèi)科住院治療。入院體格檢查：體溫38.1℃，呼吸30 次/min，脈搏150 次/min,血壓122/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；嗜睡狀態(tài)；左側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝可觸及腫大的黃豆大小淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無(wú)觸痛，活動(dòng)度可；雙肺呼吸音粗，可聞及大量濕啰音；心、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。

1.2 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 血常規(guī)及生化見(jiàn)表1。尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝功四項(xiàng)、腫瘤三項(xiàng)、病毒全套、肺炎支原體及衣原體核酸檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常，風(fēng)濕相關(guān)抗體檢測(cè)均陰性，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速；胸部CT：雙肺多發(fā)滲出灶；右上肺尖多發(fā)肺大泡，雙側(cè)胸腔積液；右肺下葉局部不張；肝膽胰脾彩超：未見(jiàn)明顯異常；腦電圖示中度異常腦電圖；頭顱MRI+DWI示：(1)右側(cè)基底節(jié)區(qū)軟化灶；(2)雙側(cè)側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及放射冠腦白質(zhì)疏松；(3)頭顱MRA 未見(jiàn)明顯異常；(4)雙側(cè)篩竇、蝶竇炎癥，雙側(cè)乳突炎癥。

表1 噬血細(xì)胞綜合征患者血常規(guī)、生化及纖維蛋白原檢查結(jié)果

1.3 診治過(guò)程 根據(jù)以上初步診斷，臨床上予以吸氧、霧化、抗感染、升壓、輸注免疫球蛋白、穩(wěn)定情緒等藥物治療。經(jīng)過(guò)4 d 治療后癥狀無(wú)明顯改善，遂邀請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液(CSF)檢查示：白細(xì)胞3×109/L，葡萄糖3.59 mmol/L，腺苷脫氨酶1 U/L，微量蛋白797 mg/L，免疫球蛋白308.31 mg/L，一般細(xì)菌培養(yǎng)未見(jiàn)異常。痰細(xì)菌培養(yǎng)示：革蘭陰性桿菌、真菌孢子、鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性；中心靜脈血培養(yǎng)示：糞腸球菌陽(yáng)性。治療后癥狀有所改善，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科繼續(xù)治療。2019年10月24日胸部CT示雙肺多發(fā)性滲出灶；多處肺部病灶較前稍吸收，左肺上葉尖后段新發(fā)少許病灶。放射性核素腎掃描示：(1)雙腎縮小，顯影欠清晰；(2)雙腎總GFR 為3.7 mL/min，左腎為0.4 mL/min，右腎為3.3 mL/min，全身多處淋巴結(jié)檢查：左側(cè)腋窩見(jiàn)多個(gè)低回聲光團(tuán)，最大約5 mm×8 mm，邊界清楚，皮髓質(zhì)分界欠清，內(nèi)見(jiàn)少許血流信號(hào)。雙側(cè)腹股溝區(qū)可見(jiàn)多個(gè)低回聲光團(tuán)，最大約為4 mm×14 mm，均未行淋巴結(jié)活檢。2019 年11 月9 日EB 病毒DNA 定量測(cè)定：1.58×109/mL，并邀請(qǐng)血液內(nèi)科會(huì)診行骨髓穿刺，骨髓涂片檢查示骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒細(xì)胞系統(tǒng)與有核紅細(xì)胞比值=2.28，全片可見(jiàn)巨核細(xì)胞53個(gè)，未見(jiàn)產(chǎn)板巨，可見(jiàn)較多吞噬型組織細(xì)胞及噬血細(xì)胞，吞噬細(xì)胞占3%，骨髓活檢及免疫組化結(jié)果示骨髓增生活躍，紅系/巨核系增生可，網(wǎng)染0級(jí)，CD34散在少(+)、CD117散在少(+)、CD61巨核細(xì)胞(+)，見(jiàn)圖1。骨髓細(xì)胞染色體核型分析未見(jiàn)克隆性結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常。考慮診斷為噬血細(xì)胞綜合征，肺部感染，慢性腎臟病5期，代謝性癲癇，遂轉(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步治療。2019年11 月7 日轉(zhuǎn)入血液科檢查sCD25 為22 393 pg/mL(正常值<6 400 pg/mL)；NK 細(xì)胞活性15.21% (正常值≥15.11%)；穿孔素、顆粒酶B、SAP 和XIAP 未見(jiàn)異常突變；并予以地塞米松7.5 mg bid 靜推+蘆克替尼5 mg bid 口服治療(2019 年11 月13 日蘆克替尼因PLT 下降至18×109/L 停藥)，輔助抗感染、補(bǔ)充白蛋白及丙種球蛋白、規(guī)律血液透析等治療。2019年11月30 日患者突發(fā)氣促明顯，咳大量鮮紅色泡沫痰，煩躁不安，間斷抽搐，體查：體溫37.7°C，呼吸27次/min，脈搏117 次/min，血壓133/90 mmHg,血氧飽和度為81%，雙肺可聞及大量干濕啰音，行右側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，引出血性胸水約100 mL，遂轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療。予以抗感染、抗癲癇、激素、血小板、血漿及白蛋白輸注、利尿、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療?；颊呒覍僖騻€(gè)人原因拒絕進(jìn)一步治療，自行出院，轉(zhuǎn)歸不詳。

圖1 骨髓涂片、骨髓活檢病理結(jié)果

2 討論

HLH 是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致機(jī)體無(wú)效免疫所引發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征，它是臨床綜合征，而不是單一的一種疾病[2]。原來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為HLH 好發(fā)于兒童，但近期研究表明HLH 可好發(fā)于任何年齡，從兒童到老人[3]，且此疾病大多好發(fā)于亞洲地區(qū)，根據(jù)日本2007年的全國(guó)性調(diào)查，日本HLH的年發(fā)病率估計(jì)為每年80 萬(wàn)分之一，而在一些歐美國(guó)家，每100 萬(wàn)兒童中也有10 分之一的發(fā)病率，當(dāng)然實(shí)際值遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止[4-5]。HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HLH大多具有遺傳性，所以又可稱為遺傳性HLH，遺傳性HLH又可分為家族性HLH和遺傳免疫缺陷性HLH，致病因素多為遺傳缺陷或基因突變[6-7]。繼發(fā)性HLH 為多種疾病的并發(fā)癥，致病因素可為感染(多為EBV病毒感染)、腫瘤、自身免疫性疾病及炎癥性疾病、藥物、妊娠等等，其中感染因素占大多數(shù)，而自身免疫及炎癥性疾病中最多見(jiàn)的為系統(tǒng)性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，其次在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Still病、川崎病等疾病中發(fā)病率也不低，當(dāng)HLH合并風(fēng)濕性疾病時(shí)也被稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)[8]。

臨床表現(xiàn)上以持續(xù)發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。目前國(guó)內(nèi)HLH 的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)大多根據(jù)HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)，符合以下1 條或者2 條之一即可診斷：(1)符合HLH的分子診斷；(2)符合HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)(以下8條指標(biāo)中的5條)：①發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7 d；②脾大；③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L(新生兒：血紅蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油≥3 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中找到噬血細(xì)胞且排除無(wú)惡性腫瘤；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑧sCD25(可溶性白細(xì)胞介素-2受體)升高≥2 400 U/mL[9]。

該病例為慢性腎臟病維持血液透析患者因嚴(yán)重的肺部感染，合并潛在的全身多種細(xì)菌、真菌、病毒(EBV 病毒)的多重菌感染，而誘發(fā)的繼發(fā)性免疫調(diào)節(jié)異常，且以HLH合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(CNS-HLH)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為四肢抽搐、意識(shí)模糊，并伴反復(fù)持續(xù)發(fā)熱，實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少，血清鐵蛋白升高，甘油三酯升高，頭顱MRI 示雙側(cè)側(cè)腦室及放射冠腦白質(zhì)疏松以及骨髓穿刺涂片可見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象等表現(xiàn)。CNS-HLH是家族性HLH和繼發(fā)性HLH中常見(jiàn)的并發(fā)癥，兒童多見(jiàn)，成人中較少見(jiàn)，男性多于女性，預(yù)后極差，病死率高。有研究者提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累主要是因?yàn)楫惓５拿庖叻磻?yīng)、炎性反應(yīng)透過(guò)血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致[10]，同時(shí)相對(duì)兒童來(lái)說(shuō)，血腦屏障的發(fā)育尚未健全，所以發(fā)生率更高，并且有研究指出EBV 病毒感染的HLH 更易合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[11]。CNS-HLH 的臨床診斷目前也暫無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)，而CNS-HLH 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)[1]：(1)神經(jīng)和/或精神癥狀，如易激惹、驚厥、癲癇、腦膜刺激征、意識(shí)改變、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等；(2)CNS影像學(xué)異常，頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常改變；(3)腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)異常，CSF 細(xì)胞>5 個(gè)/μL 和或蛋白質(zhì)升高>350 mg/L(排除電解質(zhì)紊亂、心臟疾病)，出現(xiàn)上述標(biāo)準(zhǔn)之一即可認(rèn)為有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。此患者疾病診斷為CNS-HLH，予以地塞米松和蘆可替尼進(jìn)行治療，初期效果尚可，但幾天后患者血小板迅速降低，出血風(fēng)險(xiǎn)大，遂停用。蘆可替尼作為一種JAK1/JAK2選擇性抑制劑，近年研究證實(shí)對(duì)HLH 治療有明顯的效益，但因患者的基礎(chǔ)疾病過(guò)多以及病情嚴(yán)重的情況下，藥物的副作用反應(yīng)大遂停藥，后因患者家屬個(gè)人原因并未完成進(jìn)一步治療。此為少見(jiàn)病例，通過(guò)了解此病的臨床特征，掌握臨床診斷的思路和手段并鑒別潛藏在疾病后面的致病因素，制定合理的治療方案，來(lái)提高患者生存率。在今后的臨床工作中，對(duì)于有感染誘因，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、兩系或多系血細(xì)胞減少、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)的患者，應(yīng)提高警惕，鑒別CNS-HLH的診斷。