冷同愛(ài)，禚度君，王利，張瑞，李春峰，陳吉?jiǎng)?，楊?/p>

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）目前已對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)［1］。截至2021年4月，全球累計(jì)確診COVID-19患者1.4億余例，累計(jì)死亡300余萬(wàn)例［2］。COVID-19目前仍無(wú)特效治療手段，臨床治療以抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥支持處理為主［3-4］。高齡及有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者一旦感染SARSCoV-2，病情往往較重，且危重癥患者死亡率較高［5］。

恢復(fù)期血漿（convalescent plasma，CP）作為一種被動(dòng)免疫治療策略，是向患者體內(nèi)補(bǔ)充針對(duì)特定病原體的抗體，有研究顯示，COVID-19患者接受康復(fù)者CP治療后臨床癥狀有所改善，病毒載量降低，病情惡化及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低［6-8］。但也有研究顯示，CP治療并未使COVID-19患者明顯獲益［9-11］。鑒于此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外CP治療COVID-19的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行Meta分析，以期為臨床使用CP治療COVID-19提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）國(guó)內(nèi)外RCT；（2）治療對(duì)象為反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測(cè)SARS-CoV-2陽(yáng)性的COVID-19確診患者；（3）對(duì)照組患者接受對(duì)癥支持處理，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥物、吸氧等治療，CP治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合CP治療；（4）觀察指標(biāo)至少包含以下1項(xiàng)指標(biāo)：死亡率、SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善情況、病情進(jìn)展情況、通氣治療率、不良事件發(fā)生率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病例報(bào)告及綜述類(lèi)文獻(xiàn)；（2）結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)道不完整，與原文作者聯(lián)系未能獲取有效數(shù)據(jù)的研究；（3）基礎(chǔ)類(lèi)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 以“coronavirus disease 2019”“COVID-19”“novel coronavirus pneumonia”“convalescent plasma”為英文檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library以及medRxiv預(yù)印本平臺(tái)。以“新型冠狀病毒肺炎”“新冠肺炎”“COVID-19”“恢復(fù)期血漿”“康復(fù)者血漿”為中文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。語(yǔ)種限定為中、英文，檢索時(shí)間為2019年12月至2021年2月。由2名研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，先通過(guò)閱讀文題及摘要進(jìn)行初篩，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，進(jìn)一步檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，搜尋符合條件的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2名研究者獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的以下信息：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、性別、年齡、患者病情嚴(yán)重程度、對(duì)照組處理措施、CP治療組治療方案、CP抗體滴度、癥狀出現(xiàn)至治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)（死亡率、SARSCoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率、病情進(jìn)展率、通氣治療率、不良事件發(fā)生率）。2名研究者提取信息不一致時(shí)，先自行討論，然后請(qǐng)求專(zhuān)家評(píng)判。

1.4 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具［12］，從隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法實(shí)施（包含受試者盲法、評(píng)價(jià)者盲法）、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚6個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。方法學(xué)質(zhì)量分低、中、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其中，低風(fēng)險(xiǎn)偏倚為偏倚不太可能?chē)?yán)重影響結(jié)論，中風(fēng)險(xiǎn)偏倚為偏倚可能影響結(jié)論，高風(fēng)險(xiǎn)偏倚為偏倚嚴(yán)重影響結(jié)論的可信度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用RR、HR及其95%CI表示?；颊卟∏閲?yán)重程度可能影響CP治療效果，如數(shù)據(jù)充足，進(jìn)行亞組分析。采用Q檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大小，P＜0.1提示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＜25%提示異質(zhì)性低，25%～＜50%提示異質(zhì)性中等，≥50%提示異質(zhì)性明顯，無(wú)論各研究間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到文獻(xiàn)885篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9篇RCT［9-11，13-18］。共包含1 396例COVID-19患者，其中CP治療組757例，對(duì)照組639例。樣本量最小的文獻(xiàn)［13］包含40例患者，樣本量最大的文獻(xiàn)［9］包含464例患者。納入患者均為成年人。6篇文獻(xiàn)［9，11，13-14，16-17］的研究對(duì)象為重型COVID-19患者，1篇文獻(xiàn)［10］的研究對(duì)象為重型及危重型COVID-19患者（該文獻(xiàn)分別報(bào)道了重型及危重型患者數(shù)據(jù)，因此Meta分析時(shí)分別統(tǒng)計(jì)入重型、危重型患者組），1篇文獻(xiàn)［18］的研究對(duì)象為輕型COVID-19患者，1篇文獻(xiàn)［15］的研究對(duì)象為住院COVID-19患者（患者病情嚴(yán)重程度采用世界衛(wèi)生組織COVID-19嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，75.6%患者使用面罩吸氧或無(wú)創(chuàng)通氣，15.1%患者使用機(jī)械通氣或合并其他器官支持治療，因未單獨(dú)報(bào)告數(shù)據(jù)，Meta分析時(shí)將此篇文獻(xiàn)納入重型患者組）。8篇文獻(xiàn)［9-11，13-16，18］為多中心研究，1篇文獻(xiàn)［17］為單中心研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 9篇RCT［9-11，13-18］全部提及隨機(jī)分組，其中8篇文獻(xiàn)［9-11，13-15，17-18］報(bào)告了具體隨機(jī)方法。4 篇文獻(xiàn)［9，11，14，18］報(bào)告了分配隱藏，5 篇文獻(xiàn)［10，13，15-17］未描述分配隱藏方法。2篇文獻(xiàn)［11，18］為雙盲研究，6篇文獻(xiàn)［9-10，13-15，17］為開(kāi)放標(biāo)簽研究，1篇文獻(xiàn)［16］未提及是否采用盲法。所有文獻(xiàn)在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源方面均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.3 CP治療COVID-19患者的療效

2.3.1 CP對(duì)COVID-19患者死亡率的影響 9篇文獻(xiàn)［9-11，13-18］報(bào)道了CP對(duì)COVID-19患者死亡率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=12.8%，P=0.325）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.92，95%CI（0.71，1.19），P=0.528〕。根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，CP治療組輕型、重型、危重型COVID-19患者分別與對(duì)照組輕型、重型、危重型COVID-19患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.50，95%CI（0.09，2.65），P=0.416；RR=0.91，95%CI（0.66，1.25），P=0.549；RR=0.80，95%CI（0.37，1.72），P=0.569〕，見(jiàn)圖2。

圖2 CP治療組與對(duì)照組死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of mortality rate between CP treatment group and control group

2.3.2 CP對(duì)COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率的影響 2篇文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道了CP對(duì)COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率的影響，文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著（I2=93.9%，P＜0.001）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.33，95%CI（1.04，1.70），P=0.023〕。

3篇文獻(xiàn)［10-11，15］報(bào)道了 CP 對(duì) COVID-19患者臨床癥狀改善率的影響，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=4.7%，P=0.350）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組臨床癥狀改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.06，95%CI（0.75，1.49），P=0.734〕。

2.3.3 CP對(duì)COVID-19患者病情進(jìn)展率、通氣治療率的影響3篇文獻(xiàn)［9，14，18］報(bào)道了CP 對(duì) COVID-19患者病情進(jìn)展率的影響，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=53.2%，P=0.118）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組病情進(jìn)展率比較，差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義〔RR=0.61，95%CI（0.29，1.30），P=0.200〕。亞組分析結(jié)果顯示，CP治療組輕型COVID-19患者病情進(jìn)展率低于對(duì)照組輕型COVID-19患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.52，95%CI（0.29，0.94），P=0.031〕；CP治療組重型COVID-19患者與對(duì)照組重型COVID-19患者病情進(jìn)展率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.40，95%CI（0.04，4.36），P=0.451〕。

5 篇文獻(xiàn)［9，11，13-14，16］報(bào)道了 CP 對(duì) COVID-19 患者通氣治療率的影響，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=27.0%，P=0.242）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組通氣治療率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.12，95%CI（0.82，1.55），P=0.476〕，見(jiàn)圖3。

圖3 CP治療組與對(duì)照組通氣治療率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of ventilation treatment rate between CP treatment group and control group

2.4 CP 治療 COVID-19 患者的安全性 7篇文獻(xiàn)［9-11，13-14，16，18］報(bào)道了CP治療COVID-19患者的安全性。其中6篇文獻(xiàn)［9-11，13，16，18］報(bào) 道 了 CP 治 療 COVID-19 患 者 的 總體不良事件發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=31.4%，P=0.200）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組總體不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.00，95%CI（0.70，5.71），P=0.198〕。2篇文獻(xiàn)［11，14］報(bào)道了 CP治療COVID-19患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.595）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.24，95%CI（0.81，1.90），P=0.321〕，見(jiàn)圖 4。

圖4 CP治療組與對(duì)照組不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of adverse events between CP treatment group and control group

3 討論

CP治療COVID-19的具體療效目前尚存爭(zhēng)議［9-11，18-19］。筆者對(duì)目前已完成的9項(xiàng)RCT［9-11，13-18］進(jìn)行Meta分析，觀察CP對(duì)COVID-19患者死亡率、SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率、病情進(jìn)展率、通氣治療率的影響以及CP治療COVID-19的安全性，以期為臨床使用CP治療COVID-19患者提供循證依據(jù)。

COVID-19康復(fù)者血漿包含SARS-CoV-2中和抗體［20-22］，輸注后24 h就能明顯提升患者體內(nèi)抗體水平［11，18］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，分析原因可能與抗體通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體激活、吞噬作用等方式促進(jìn)SARS-CoV-2清除有關(guān)［23］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組輕型COVID-19患者病情進(jìn)展率低于對(duì)照組輕型COVID-19患者，CP治療組重型COVID-19患者與對(duì)照組重型COVID-19患者死亡率、病情進(jìn)展率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因可能與CP使用時(shí)機(jī)、CP中抗體水平、患者病情等因素有關(guān)。

CP治療作為一種被動(dòng)免疫治療策略，在機(jī)體充分建立針對(duì)病毒的特異性免疫應(yīng)答前，盡早使用該治療策略的療效較好。LIBSTER等［18］研究顯示，老年COVID-19患者出現(xiàn)輕微癥狀3 d內(nèi)使用CP治療，患者病情進(jìn)展至重型的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，病情進(jìn)展時(shí)間明顯推遲，無(wú)創(chuàng)或機(jī)械通氣治療率、ICU治療率、進(jìn)展至危重型及死亡的風(fēng)險(xiǎn)均有所下降。另一項(xiàng)納入35 322例患者的研究顯示，確診COVID-19患者早期（≤3 d）使用CP治療，其第7天及第30天死亡率明顯降低，并且療效優(yōu)于延后（≥4 d）使用CP［19］。本Meta分析納入的文獻(xiàn)中，僅1篇文獻(xiàn)［18］的患者在癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)使用CP，其余文獻(xiàn)［9-11，13-17］的患者使用CP的時(shí)間為癥狀出現(xiàn)的第8～32天，此時(shí)患者體內(nèi)已產(chǎn)生一定水平的抗體［9，11，14-15］，CP治療效果會(huì)受到影響。

CP中抗體水平影響其治療效果，高水平抗體CP的療效明顯優(yōu)于低水平抗體CP［16，18-19］。一項(xiàng)包含3 082例患者的分析顯示，與低水平抗體CP相比，高水平抗體CP治療可明顯降低COVID-19患者第7、30天死亡率［19］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組死亡率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與納入的部分文獻(xiàn)中CP抗體水平較低有關(guān)，如AGARWAL等［9］研究中36.4%的CP供者抗體水平在檢測(cè)閾值以下。CP抗體水平與供者性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度等有關(guān)，一般情況下，男性、年長(zhǎng)、病情重的康復(fù)者血漿中抗體水平較高［17，21，24-25］。因此，篩選抗體水平高及抗病毒活性強(qiáng)的CP用于臨床，對(duì)于提高療效至關(guān)重要。

患者病情嚴(yán)重程度、支持治療方案等因素也影響CP療效。一項(xiàng)包含4 330例患者的研究顯示，高水平抗體CP組與低水平抗體CP組患者7 d死亡率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在未插管機(jī)械通氣的COVID-19患者中，高水平抗體組患者7 d死亡率低于低水平抗體組患者［6］。輕型COVID-19患者CP治療后病情惡化風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［18］，重型COVID-19患者的CP治療效果優(yōu)于危重型COVID-19患者［10］，提示患者病情較輕時(shí)使用CP的效果較好，如患者病情已較重，再使用CP已不能逆轉(zhuǎn)一些嚴(yán)重的組織器官損傷。本Meta分析納入的文獻(xiàn)中大多數(shù)患者為重型COVID-19患者，CP并未降低患者死亡率可能與此有關(guān)。此外，患者在CP治療的同時(shí)也使用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等治療，這些治療在一定程度上可能也影響CP的治療效果。

有研究顯示，COVID-19患者CP治療后血栓栓塞及心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［26-27］。至于CP治療COVID-19的安全性，本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對(duì)照組總體、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)納入20 000例患者的多中心研究也顯示，COVID-19患者接受CP治療后嚴(yán)重不良事件發(fā)生率很低（＜1%）［6］。提示CP治療COVID-19是安全的。

綜上所述，CP可提高COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率，降低輕型COVID-19患者病情進(jìn)展率，但并未降低患者死亡率、臨床癥狀改善率、通氣治療率，且安全可靠。CP未降低患者死亡率、臨床癥狀改善率、通氣治療率可能與多數(shù)患者使用CP時(shí)機(jī)較晚、CP中抗體水平較低、使用CP時(shí)患者病情已較重等因素有關(guān)。為提供高質(zhì)量循證證據(jù)，本Meta分析僅納入了RCT，納入文獻(xiàn)樣本量多數(shù)偏小，且納入輕型、危重型COVID-19患者的文獻(xiàn)均僅1篇，樣本量也較小，且報(bào)道患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率的文獻(xiàn)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能受到一定影響，因此，在解讀相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)需謹(jǐn)慎，CP對(duì)COVID-19患者的具體療效仍有待大樣本量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。由于數(shù)據(jù)有限，本Meta分析未能研究CP使用時(shí)機(jī)、CP抗體水平等因素對(duì)其療效的具體影響。但據(jù)目前研究結(jié)果來(lái)看，根據(jù)患者臨床特征制定針對(duì)性的CP治療策略，如高齡及伴有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的COVID-19高危人群，在疾病早期干預(yù)性使用高水平抗體CP，可降低患者病情惡化風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療資源需求及患者死亡率，更符合目前循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：冷同愛(ài)、禚度君、王利、楊琛進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及可行性分析；冷同愛(ài)、禚度君、王利、張瑞、李春峰、陳吉?jiǎng)傔M(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；冷同愛(ài)撰寫(xiě)、修訂論文；楊琛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。