吳鵬，季建國，趙霞

冠心病和心房顫動(dòng)在所有心臟病患者中占有很大比例，兩者合并常對(duì)患者的病死率及致殘率產(chǎn)生較大的影響［1］。盡管針對(duì)心房顫動(dòng)已經(jīng)確定大量的心臟及非心臟致病因素，但心房顫動(dòng)的發(fā)生與否仍難以預(yù)測(cè)［2］。谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）是一種廣泛存在于細(xì)胞表面的酶，可裂解細(xì)胞外谷胱甘肽（glutathione，GSH）或其他谷氨?；衔?。GGT可增加氨基酸（主要是半胱氨酸）的可用性，用于細(xì)胞內(nèi)GSH的合成，并可在維持GSH穩(wěn)態(tài)和抵御氧化應(yīng)激方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［3］。GGT水平被廣泛用于肝臟結(jié)構(gòu)性疾病的診斷和乙醇攝入評(píng)估。在涉及冠心病患者的研究中，GGT水平升高是心血管死亡的預(yù)測(cè)因子［4］?；A(chǔ)研究表明，GGT水平升高與心房顫動(dòng)發(fā)生存在相關(guān)性［5］，但證據(jù)仍然有限，而且未見針對(duì)冠心病患者GGT水平與心房顫動(dòng)發(fā)生間相關(guān)性的研究。本研究的目的是評(píng)估冠心病患者GGT水平與心房顫動(dòng)的發(fā)生是否存在關(guān)聯(lián)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年10月至2019年12月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院心內(nèi)科收住入院的冠心病患者共1 737例，其中男1 214例，女523例。入院時(shí)完善常規(guī)或動(dòng)態(tài)心電圖、冠狀動(dòng)脈造影檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)：行冠狀動(dòng)脈造影示冠狀動(dòng)脈主干及其主要分支狹窄＞50%診斷為冠心病。排除既往有心房顫動(dòng)病史、酗酒、肝硬化、惡性腫瘤、拒絕入組隨訪者。

1.2 臨床資料搜集 （1）收集入組患者的基線資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、入院時(shí)心率、入院時(shí)血壓、吸煙史（一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上）、飲酒史（每日乙醇攝入量＞25 g）、既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、高脂血癥）。（2）所有患者依據(jù)入院時(shí)胸痛癥狀、心電圖及心肌酶譜、冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果判斷是否為急性心肌梗死。急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌損傷且存在心肌缺血的臨床證據(jù)，心肌缺血證據(jù)包括：①心肌缺血癥狀；②新發(fā)缺血性心電圖改變；③出現(xiàn)病理性Q波；④新發(fā)存活心肌丟失或局部室壁運(yùn)動(dòng)異常的影像學(xué)證據(jù)與缺血性病因；⑤通過血管造影或尸檢確定冠狀動(dòng)脈血栓。（3）患者入院次日清晨抽取右小臂靜脈血5 ml，經(jīng)貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)肝臟酶學(xué)指標(biāo)〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic acid aminotransferase，AST）、GGT〕。

1.3 隨訪 對(duì)入組患者進(jìn)行不限期隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行電話隨訪或門診復(fù)診，隨訪期間患者出現(xiàn)胸悶、心悸等不適則立即行常規(guī)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查，以隨訪期間心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖追蹤發(fā)生心房顫動(dòng)為終點(diǎn)事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)及趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。按GGT四分位數(shù)將其分為4個(gè)亞組，采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)發(fā)生的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 未發(fā)生心房顫動(dòng)組與發(fā)生心房顫動(dòng)組患者臨床資料比較本研究共入組患者1 737例，中位隨訪時(shí)間500 d。隨訪過程中共發(fā)生心房顫動(dòng)183例（10.54%）。未發(fā)生心房顫動(dòng)與發(fā)生心房顫動(dòng)患者性別、BMI、入院時(shí)心率、入院時(shí)血壓、吸煙史、飲酒史，糖尿病、腦梗死、高脂血癥發(fā)生率，ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。發(fā)生心房顫動(dòng)患者年齡、高血壓發(fā)生率、急性心肌梗死發(fā)生率、GGT水平高于未發(fā)生心房顫動(dòng)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 未發(fā)生心房顫動(dòng)與發(fā)生心房顫動(dòng)患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between patients without atrial fibrillation and patients with atrial fibrillation

2.2 冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 以冠心病患者是否發(fā)生心房顫動(dòng)（賦值：否=0，是=1）為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目如年齡（連續(xù)變量）、高血壓（賦值：無=0，有=1）、急性心肌梗死（賦值：無=0，有=1）、GGT水平（連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of atrial fibrillation in patients with coronary heart disease

2.3 GGT水平對(duì)冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的影響 根據(jù)GGT水平四分位數(shù)將其分為4個(gè)亞組：Q1（GGT 4～19 U/L）、Q2（GGT 20～27 U/L）、Q3（GGT 28～40 U/L）、Q4（GGT 41～122 U/L），心房顫動(dòng)發(fā)生率分別為7.51%（35/466）、9.39%（42/447）、10.78%（43/399）、14.82%（63/425），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2趨勢(shì)=8.292，P=0.040）。以冠心病患者是否發(fā)生心房顫動(dòng)（賦值：否=0，是=1）為因變量，以GGT水平四分位數(shù)（連續(xù)變量）為自變量，進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，校正年齡、高血壓、急性心肌梗死后，GGT水平升高是冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 GGT水平對(duì)冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 3 Cox proportional risk regression analysis of the effect of GGT level on atrial fibrillation in patients with coronary heart disease

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的影響因素。多項(xiàng)研究均證明，高齡、高血壓、急性心肌梗死為心房顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素［6-7］，但GGT影響心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚不完全明確。大規(guī)模的歐洲隊(duì)列研究顯示，男性從50歲開始心房顫動(dòng)患病率明顯增加，而女性在60歲以后心房顫動(dòng)患病率明顯增加，比男性晚10年；針對(duì)60歲以上人群，心房顫動(dòng)發(fā)病率每增加10年幾乎增加1倍。然而，心房顫動(dòng)的終生風(fēng)險(xiǎn)在男性與女性間是相似的，可能是由于女性更長壽［8］。雖然心房顫動(dòng)的患病率在不同國家有所不同，但年齡被一致認(rèn)為與心房顫動(dòng)患病率有關(guān)。2017年GBD研究發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增長，全球心房顫動(dòng)患病率逐漸增加［9］。

社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究表明，血壓升高是導(dǎo)致心房顫動(dòng)（增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的20%～25%）最重要的決定因素［10］，其機(jī)制與血流動(dòng)力學(xué)改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活有關(guān)。心室后負(fù)荷增加，導(dǎo)致左心室肥厚、左心室增大和順應(yīng)性減退，由此產(chǎn)生的舒張功能障礙導(dǎo)致慢性左心室擴(kuò)大。此外，高血壓會(huì)增加循環(huán)血管緊張素Ⅱ水平，而血管緊張素Ⅱ也被證明可以誘導(dǎo)心肌纖維化和肥厚，進(jìn)而增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。

急性心肌梗死促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜，常由多種因素導(dǎo)致，包括心包炎、心房缺血或梗死、兒茶酚胺分泌增加、機(jī)體代謝異常、炎性反應(yīng)和心房壓力增加等［12］。實(shí)驗(yàn)研究表明，孤立性心房缺血可導(dǎo)致局部心房傳導(dǎo)減慢，促進(jìn)心房顫動(dòng)的維持［13］。有報(bào)道稱，心房梗死較為常見，在經(jīng)尸檢證實(shí)的心肌梗死病例中，可觀察到17%以上心房梗死，其中20%以上為孤立性心房梗死［14］。孤立性心房梗死臨床診斷困難，但心房顫動(dòng)可能是其特征性表現(xiàn)［15］。早期研究表明，與未發(fā)生心房顫動(dòng)的患者相比，晚期發(fā)生心房顫動(dòng)的患者常伴有肺毛細(xì)血管楔壓升高、右心房壓力升高等［16］。在急性心肌梗死并發(fā)心房顫動(dòng)患者中心力衰竭的體征和癥狀是最一致的發(fā)現(xiàn)，暗示急性充盈壓力升高可能起致病作用［17］。在急性心肌梗死情況下，心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加與導(dǎo)致心房壓力發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)并發(fā)癥（如功能性左房室瓣反流或嚴(yán)重舒張功能障礙）相關(guān)［18］。

GGT水平升高與增加的氧化應(yīng)激存在關(guān)聯(lián)［19］。氧化應(yīng)激增加了機(jī)體對(duì)GSH的需求，而細(xì)胞內(nèi)GSH的合成依賴于GGT。也有報(bào)道稱，血清GGT水平與水果攝入量或循環(huán)中維生素C水平呈負(fù)相關(guān)［20］。相反，較高的肉類攝入量與GGT水平升高相關(guān)，這可能是由于攝入了較多（血紅素）鐵，而鐵在氧化還原反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，可導(dǎo)致氧自由基生成［21］。也有報(bào)道稱GGT與鐵蛋白（一種參與鐵儲(chǔ)存的蛋白）呈正相關(guān)［22］。來自這些研究的證據(jù)間接證明，GGT水平升高可能反映了細(xì)胞對(duì)GSH的需求，保護(hù)機(jī)體免受高氧化應(yīng)激和過量氧自由基的損傷。然而，據(jù)報(bào)道，GGT水平與多不飽和脂肪酸（主要是花生四烯酸）過氧化作用產(chǎn)生的F2-異前列腺素相關(guān)——被廣泛認(rèn)為是氧化應(yīng)激的體內(nèi)標(biāo)志物，進(jìn)一步支持了GGT水平與機(jī)體氧化應(yīng)激程度之間的聯(lián)系［23］。也有證據(jù)表明，氧化還原機(jī)制在誘導(dǎo)GGT基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用，信號(hào)通路如Ras、ERK、p38MAPK和PI3K可能也參與了GGT基因的表達(dá)［24］。心房顫動(dòng)通常發(fā)生在有潛在結(jié)構(gòu)性心臟病的患者，如左心室肥厚、冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜病和充血性心力衰竭。氧化應(yīng)激升高是這些疾病的共同特征［25］。氧化應(yīng)激導(dǎo)致心房顫動(dòng)患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活［26］。血管緊張素Ⅱ可以誘導(dǎo)心房纖維化和肥厚，增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。

據(jù)報(bào)道，GGT水平升高與系統(tǒng)性炎性標(biāo)志物密切相關(guān)［27］——這是冠心病和心房顫動(dòng)發(fā)生的另一個(gè)重要因素。第三次美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查顯示，在調(diào)整了種族、性別、年齡、吸煙、乙醇攝入量和BMI后，血清GGT水平與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)［27］。一項(xiàng)對(duì)5 446名健康受試者的橫斷面研究顯示，GGT水平與超敏C反應(yīng)蛋白水平存在相關(guān)性，這一相關(guān)性在調(diào)整心血管其他危險(xiǎn)因素后仍普遍存在［28］。也有報(bào)道稱，GGT、C反應(yīng)蛋白和代謝綜合征之間存在密切相關(guān)性，這與年齡、吸煙、飲酒、尿酸或腎功能無關(guān)［29］。炎癥在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中起著重要的作用［30］。心房顫動(dòng)患者的心房活檢結(jié)果提示炎性細(xì)胞浸潤、心肌細(xì)胞壞死和心房肌細(xì)胞纖維化［31］。

綜上所述，本研究表明年齡、高血壓、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的影響因素。冠心病患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨GGT水平升高而增加，GGT水平是評(píng)估冠心病患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。但本研究尚存在一定局限性：本研究未進(jìn)一步研究入組患者服藥史對(duì)GGT水平的影響；本研究中位隨訪時(shí)間為500 d，部分入組患者隨訪時(shí)間較短。后期可進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間，并研究藥物干預(yù)后GGT水平對(duì)冠心病患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的變化；未來可進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從基礎(chǔ)層面進(jìn)一步明確GGT水平升高對(duì)心臟功能結(jié)構(gòu)的影響。

作者貢獻(xiàn)：吳鵬、季建國、趙霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；吳鵬、季建國進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；趙霞進(jìn)行資料收集、整理；吳鵬撰寫論文，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；季建國進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。