馮威，于澤，王剛，胡永東，牛雅娟，胡健，王學義，高成閣，張寧，方貽儒，劉鐵榜，賈福軍，王立娜，錢敏才，徐向東，許秀峰，陳煒，吳文源

抑郁癥是全球范圍內最常見的精神健康問題之一。目前藥物治療仍是抑郁癥的重要治療手段，抗抑郁藥在整體人群中的使用率為4%～13%，且呈進一步升高的趨勢[1]。為了改善預后、防止復燃和復發(fā)，服藥依從性至關重要，指南倡導全病程治療，包含急性期、鞏固期、維持期。而患者服藥依從性受到多方面因素影響：疾病治療因素(如擔心藥物不良反應[2-3]、殘留抑郁癥狀等[3])、醫(yī)生相關因素(如醫(yī)患合作程度等[4-5])、患者相關因素(如收入水平等[6-7])、社會文化環(huán)境因素(如疾病污名化等[8])，其中殘留癥狀為服藥依從性最重要的影響因素之一[3]。為探索抑郁癥患者急性期療效與鞏固期服藥依從性的相關性，本研究進行急性期治療后鞏固期的隨訪調查，深入分析抑郁癥殘留癥狀對依從性的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

為2016年6月至2017年6月中國14個城市16家醫(yī)院(9家精神專科醫(yī)院、7家綜合醫(yī)院)精神科門診患者。入組標準：①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作(F32)或復發(fā)性抑郁癥(F33)診斷患者；②年齡≥18歲；③經視覺模擬量表評定，患者認為目前疾病與本次發(fā)作開始時比較，已經恢復≥50%；④抗抑郁藥是患者的主要治療藥物?？挂钟羲幍念悇e符合研究方案的規(guī)定；⑤此次抑郁發(fā)作后，患者已使用抗抑郁藥治療8～12周，期間累計中斷治療天數(shù)<2周；⑥患者的文化程度以及對漢語的閱讀理解能力不影響患者完成自評量表的準確度和速度；⑦患者能夠完成為期6個月的隨訪；⑧患者自愿參與調查并簽署知情同意書。排除標準：①既往有明確的躁狂或輕躁狂發(fā)作；②診斷雙相障礙、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙及其他疾病伴發(fā)的精神障礙者。本研究經首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會批準，批號：2016科研第(37)號。

1.2 方法

1.2.1 方案設計 本研究設計為前瞻性隊列研究，研究節(jié)點為急性期治療結束后與進入鞏固期第4周末、3個月末及6個月末。隨訪期間有漏訪的患者不退出本研究，可在后續(xù)的訪視點完成相應的訪視評估。多中心醫(yī)生進行方案培訓，由醫(yī)生篩檢門診患者，對于符合入組標準的患者，在醫(yī)生指導下完成自我評估及相應資料收集。

1.2.2 評估工具 應用以下量表評估抑郁癥狀、軀體癥狀、認知功能、社會功能、生活質量：①16 項抑郁癥狀快速評估量表(brief 16-item quick inventory of depressive symptomatology self-report，QIDS-SR16)：共16項，采用0～3分4級評分，取1～4項最高分、6～9項最高分、15～16項最高分與其他項目分數(shù)相加，總分27分，其中9個維度涉及抑郁，分數(shù)越高，抑郁程度越嚴重；②患者健康問卷軀體癥狀群量表(patient health questionnaire-15，PHQ-15)：共15個條目，采用0～2分3級評分，總分30分，其中0～4分為無軀體癥狀、5～9分為輕度軀體癥狀、10～14分為中度軀體癥狀、>14分代表存在重度軀體癥狀；③廣泛性焦慮自評量表(generalized anxiety disorder questionnaire-7，GAD-7)：共7個條目，采用0～3分4級評分，總分21分，其中0～4分為無焦慮，5～9分為輕度焦慮，10～14分為中度焦慮，15～21分為重度焦慮，分數(shù)越高，焦慮程度越嚴重；④亞利桑那性體驗量表(Arizona sexual experience scale，ASEX)：根據(jù)性別分為男性和女性版本；共5個條目，從功能亢進到功能低下采用1～6分6級評分，總分30分；⑤簡明幸福與生活質量滿意度問卷(quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire-short form，Q-LES-Q-SF)：共16項，采用1～5分5級評分，反映心身健康、日?；顒?、社會關系、生活環(huán)境等各方面生活質量主觀滿意度的前14項得分相加為總分，后兩項反映日常醫(yī)療水平和生活總體滿意度，得分越高，生活質量越好；⑥席漢殘疾量表(Sheehan disability scale，SDS)：共3項，采用0～10分10級評分，總分30分，主要測量抑郁癥狀對個人在家庭、工作/學校和社交中的表現(xiàn)所造成的影響，得分越高，功能損害越明顯；⑦數(shù)字符號編碼測驗(digit symbol-coding subtest，DSCT)：可較好地反映信息處理速度及啟動過程，同時可評定隨機自由回憶和線索性回憶功能，要求被測試者以最快的速度在90 s內按順序填寫符號，總分89分；⑧數(shù)字廣度測試(digit span task，DST)：屬于韋氏智力量表的子測驗，由順背、倒背兩部分組成，主要測量注意力、短時記憶、工作記憶，得分記錄為順背分數(shù)(最高12分)、倒背分數(shù)(最高10分)和總分。

1.2.3 分組方法 服藥依從性的定義來源于自第2～4次訪視(入組4周末/3個月末/6個月末)，針對過去1周漏服抗抑郁藥的回答情況，采用李克特6點評分法，并參考Tamburrino等[9]在抗抑郁藥服藥依從性評價中的標準，根據(jù)每次訪視均回答“從未漏服/偶爾漏服”為依從性好組，“有時漏服、大約一半時間漏服、經常漏服、都未服用”均納為依從性差組。

2 結果

2.1 兩組一般及臨床資料比較

本研究共428例受試者至少完成1次鞏固期有效評估，男136例，女292例；年齡18～81 歲，平均(44.5±14.3)歲；平均受教育年限(12.0±4.2)年。首次發(fā)病患者261例，復發(fā)167例。首次發(fā)病患者平均年齡(39.0±14.4)歲。完成全部訪視(即鞏固期4次評估)的受試者共290例，其中依從性好組202 例，依從性差組88例。

依從性差組本次發(fā)作病程長于依從性好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組性別、年齡、受教育年限、婚姻狀況、職業(yè)、收入、復發(fā)次數(shù)、藥物治療的時間及種類等差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1，見表2。

表1 兩組一般人口學及社會經濟學資料比較(例數(shù)，

表2 兩組臨床資料比較例數(shù)，%]

2.2 兩組急性期末治療結局比較

在急性期治療結束時，依從性差組QIDS總分及因子分QIDS-5(感覺沮喪)、QIDS-11(對自己的看法)、QIDS-13(興趣減退)、QIDS-14(精力下降)、PHQ-15總分、GAD-7總分與SDS-03(對家庭生活的影響)得分高于依從性好組；Q-LES-Q-SF總分低于依從性好組；組間差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組急性期末抑郁、焦慮、認知、社會功能等評分比較

以依從性差作為因變量，一般人口學、病史及各量表得分作為自變量，使用Logstic回歸模型篩選多重影響因素后，結果顯示，急性期末PHQ-15總分及QIDS-11得分與鞏固期間服藥依從性差有顯著關聯(lián)。見表4。

表4 依從性相關基線影響因素的Logistic回歸模型

3 討論

臨床中抑郁癥患者治療依從性往往不佳，研究顯示56%的患者在治療起始6個月內停藥，6%～12%的患者在處方后完全沒有用藥[10]。這導致疾病復發(fā)率增高，不但嚴重影響患者康復，也影響生活質量，加重社會負擔。即使獲得臨床治愈，很多患者存在一定殘留癥狀，如睡眠問題、疲乏、食欲下降、興趣減退、注意力下降等，仍需繼續(xù)治療[11]。但由于殘留癥狀較多，往往導致患者鞏固期漏藥、停藥比例增加。本研究顯示急性期好轉≥50%的患者有88例在鞏固期依從性不佳，占研究樣本的30.34%；與國外研究結果類似[12]。STAR*D研究顯示，抑郁癥患者治療最常見脫落原因為對藥物治療不依從[13]。

本研究結果顯示依從性好組與依從性差組在人口學資料、抗抑郁劑種類、基礎疾病、既往發(fā)作次數(shù)等方面無明顯差異，但本次發(fā)作病程依從性差組長于依從性好組；提示病程延長可能對患者依從性有負性影響。病程長導致患者更多的痛苦體驗，對藥物治療信心不足，如藥物不良反應多、起效慢則加重患者減藥及停藥風險。因此。在治療過程中應加強健康宣教，遵循足量、足療程的全程、個體化治療原則，避免藥物不良反應出現(xiàn)的前提下盡快達到有效治療劑量，避免多次調整治療藥物、延遲起效速度。

抑郁癥患者急性期治療后殘留癥狀越多、癥狀嚴重度越重，鞏固期服藥依從性越不佳。其中殘留癥狀又分為抑郁癥狀(如情緒低落、興趣減退、感覺沮喪與消極觀念、自我評價低及自責感)和非抑郁癥狀(如睡眠障礙、軀體癥狀、焦慮、認知功能損害)[14]。依從性差組QIDS-13、QIDS-14、QIDS-5、QIDS-11明顯高于依從性好組，提示抑郁癥患者負性認知越突出，內疚感和自罪感越易使其感覺自己不值得治療，病恥感越強，中斷治療可能性越大，與既往研究結果一致[4-8]。

依從性差組PHQ-15分數(shù)更高，殘留軀體癥狀更顯著，提示急性期末殘留的軀體癥狀影響疾病治療依從性。臨床工作中，焦慮與抑郁共病十分常見，在鞏固期治療階段焦慮癥狀依舊突出[15]。本研究顯示依從性差組GAD-7總分更高，提示焦慮是影響依從性的因素之一。依從性差組在急性期末Q-LES-Q-SF總分更低、SDS總分更高；提示社會功能損害和生活質量下降干擾患者治療意愿。

性欲下降是抑郁癥的常見癥狀之一。健康人群的ASEX平均分是10～14分，依從性好組與依從性差組ASEX平均分均高于19分，提示在治療急性期末兩組患者均存在性功能下降的殘留癥狀。與此同時，多種抗抑郁藥的不良反應也可導致性功能障礙。一項回顧性研究顯示，137例服用5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥或米氮平的抑郁癥患者中，性功能障礙的總體患病率為39%，女性的性功能障礙發(fā)生率較男性低，但程度更嚴重[16]。雖然兩組之間性功能不良差異無統(tǒng)計學意義，但在今后的治療中仍需關注患者性功能障礙，及時評估和調整用藥，最大限度減少殘留癥狀及藥物不良反應對患者服藥依從性的影響。

本研究中依從性好組與依從性差組DSCT、DST評分差異無統(tǒng)計學意義，兩組急性期末認知功能并未顯示出對鞏固期服藥依從性的影響。認知功能損害是抑郁癥重要的前驅以及殘留癥狀，可在客觀上導致忘記服藥或不依從[17]。認知功能分為多個維度，從定向力、注意力、判斷力到對語言的理解能力、記憶力，以及推理和演算能力等。本研究所選用的經典認知評估工具僅對注意力、短時記憶、工作記憶維度進行評估，因此結果差異未有統(tǒng)計學意義。在今后的研究中，可以嘗試通過采用新型電子化認知評估工具，通過如“自適應”等迭代方式對認知功能進行更精確及更全面的評估[18]。

目前國內外對服藥依從性的研究方法及定義各不相同，可通過患者自我報告、藥物使用記錄追蹤、醫(yī)療保險就診記錄、血藥濃度監(jiān)測等不同形式進行評估。本研究為真實世界現(xiàn)況調查，因此采用患者自我報告進行依從性評估，可能存在部分患者主觀放大或隱瞞癥狀的情況。由于樣本量仍偏小、急性期末入組及隨訪時間有限，結論具有一定局限性，后續(xù)有待進一步擴大樣本量進行全病程隨訪研究，并可結合客觀藥物記錄及衛(wèi)生經濟學進行依從性相關深入研究。