王少華，周惠至，楊晨，楊潤許，孫寧，韓冬，張琨，陳詩，康傳媛

哌醋甲酯是目前治療注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的一線藥物[1]。然而，由于哌醋甲酯存在抑制食欲、失眠、生長遲緩及長期服用潛在成癮風險等藥物不良反應，國內(nèi)外指南并未明確指出哌醋甲酯的常規(guī)治療期限，甚至在是否取消“藥物假期”在這個問題上意見分歧較大[2-3]，故目前臨床醫(yī)生很難明確判斷服藥期限多長為宜。由于目前的研究多聚焦于哌醋甲酯用藥前后的腦功能變化，尚無研究探索經(jīng)哌醋甲酯治療有效的ADHD患者在停藥后腦功能、臨床癥狀的變化情況。本研究擬探索經(jīng)哌醋甲酯系統(tǒng)治療有效的ADHD患者在停藥后腦功能、臨床癥狀的變化情況及影響因素，以期通過對這一問題的探索從一定程度上回答ADHD患兒服藥期限的問題。

1 對象和方法

1.1 對象

來自2015年1月至2017年4月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院精神科門診的ADHD患兒25例。服藥有效組： 入選標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)ADHD診斷標準；②年齡8～13歲，右利手；③服用哌醋甲酯緩釋劑≥8周，且ADHD癥狀分級父母評量表(attention deficit hyperactivity disorder rating scale-IV home version，ARS)[4]在治療前后減分率≥25%[5]。排除標準：①嚴重的、導致昏迷的腦外傷史；②嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他嚴重的軀體疾??；③不能耐受藥物不良反應；④對功能磁共振掃描(fMRI)不配合；⑤共患兒童青少年期的其他發(fā)育、精神與行為障礙。共13例，其中男12例，女1例；平均年齡(9.77±1.69)歲；服藥時間為(32.14±20.57)周；IQ(94.54±6.06)。其中完成停藥前后靜息態(tài)腦功能磁共振(rs-fMRI)掃描、臨床癥狀評估共9例。

對照組：入選標準：①ADHD診斷明確，未經(jīng)過治療；②右利手。排除標準：①兒童青少年期的其他發(fā)育、精神與行為障礙；②目前正在接受針對ADHD的其他治療者；③既往曾服用過哌醋甲酯及其他中樞興奮劑、以及非中樞興奮劑；④對fMRI掃描不配合；⑤嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或軀體疾病。共12例，均為男性，平均年齡(8.76±2.8)歲；IQ為(89.17±8.70)。服藥有效組(服藥前)及對照組ARS總分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準(30900488)，患兒父母簽署知情同意書 。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集及量表評估 收集服藥有效組及對照組的一般資料，由患兒父母在就診時填寫，包括患兒性別、年齡、體質(zhì)量、服藥時間及劑量等。韋氏兒童智力測試(Chinese-Wechsler intelligence scale for children，C-WISC)[6]評定ADHD兒童的IQ。ARS由患兒父母填寫，共18個條目，采用4級評分法(無0分、偶爾1分、常常2分、非常多見3分)，1～9項得分總和為注意缺陷分；9～18項得分總和為多動沖動分，18個條目得分之和為量表總分；自編8個項目的對立違抗障礙(oppositional defiant disorder，ODD)評定量表，4級評分，反映患兒過去1周在家中的對立違抗癥狀。評估服藥有效組服藥前、服藥期及停藥6～8周后的臨床癥狀及對照組的臨床癥狀。采用ARS加分率[(停藥期ARS總分-服藥期ARS總分)/服藥期ARS總分]來評估服藥有效組患者停藥后臨床癥狀的變化。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集及預處理 采用3.0 T磁共振機器收集服藥有效組服藥期、停藥6～8周后及對照組的腦功能數(shù)據(jù)；囑受試者安靜、放松、閉目并盡量不思考平臥檢查床上。 服藥有效組服藥期的采集時間為當天服用哌醋甲酯后3～9 h。先進行定位像掃描，然后進行T2像掃描排除器質(zhì)性病變，最后掃描EPI序列，參數(shù)：層數(shù)=33層， TE=30 ms,TR=2 000 ms,翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚=3.5 mm,層間距=4.2 mm,矩陣=64×64, 視野(FOV)=200×200 mm。rs-fMRI數(shù)據(jù)利用MRIcron軟件將所有原始DICOM數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換成NIFTI文件格式。轉(zhuǎn)換成NIFTI格式的圖像數(shù)據(jù)采用Matlab r2013b軟件上DPARSF4.3b (Data Processing Assistant for Resting-stste fMRI，DPARSF)軟件進行預處理。去除前10個時間點的數(shù)據(jù)、時間層校正、頭動校正、空間標準化等；體素大小為3×3×3 mm3，全寬半高(FWHM)選擇4×4×4 mm3進行空間平滑。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0錄入一般資料、臨床癥狀數(shù)據(jù)。采用配對t檢驗比較服藥有效組停藥前后臨床癥狀及腦功能變化；獨立樣本t檢驗比較組間差異；Pearson相關(guān)分析檢驗停藥后臨床癥狀變化的影響因素；fMRI的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用MATLAB軟件平臺的REST 1．8工具包對各組功能圖像進行分析。結(jié)果在Slice Viewer中顯示，將蒙特利爾神經(jīng)病學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標準三維腦模板疊加到所得到的全腦統(tǒng)計參數(shù)圖進行顯示，對照AAL分區(qū)標記出具有統(tǒng)計學差異的團塊所包含腦區(qū)及腦區(qū)的體素大小(取體素>40的腦區(qū))，運用Alphasim算法進行多重比較校正，并且記錄這些團塊的峰值MNI坐標及峰值強度。檢驗水準P=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀比較

與對照組相比，服藥有效組服藥期ARS總分、注意缺陷因子分更低；服藥有效組中，與服藥期相比，停藥期ARS總分、注意缺陷因子分增加，差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組ARS評分比較

2.2 各組ReHo值存在差異的腦區(qū)

采用獨立樣本t檢驗，服藥有效組服藥期在內(nèi)側(cè)額上回、右側(cè)前和旁扣帶腦回等腦區(qū)ReHo值較對照組高；而在右側(cè)頂上回腦區(qū)較對照組ReHo值低。見表2，見圖1。

圖1 服藥有效組服藥期與未服藥組ReHo值的比較

基于全腦體素水平的配對t檢驗，服藥有效組服藥期在左側(cè)眶部額下回、左側(cè)眶部額中回、前扣帶和旁扣帶腦回、右側(cè)的背外側(cè)額上回、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回等腦區(qū)腦功能ReHo值較停藥期高，而在小腦腦區(qū)的ReHo值較停藥期低。見表2，見圖2。

表2 各組ReHo值差異的腦區(qū)

圖2 服藥有效組在服藥期與停藥期腦區(qū)ReHo值的比較

2.3 服藥有效組停藥前后與右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回功能連接變化的腦區(qū)

選擇停藥前后，峰值強度較大且體素集團最大的腦區(qū)，即右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回作為感興趣區(qū)(ROI)。服藥期較停藥期相比與ROI連接高的腦區(qū)有左右側(cè)的眶部額上回及左側(cè)眶部額下回；服藥期較停藥期相比與ROI連接低的腦區(qū)有左右側(cè)的頂上回、右側(cè)顳中回、枕中回及小腦。見圖3，見表3。

表3 靜息狀態(tài)下服藥有效組服藥期較停藥期與ROI功能連接變化的腦區(qū)

圖3 停藥前后患者與右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回功能連接強弱的比較

2.4 服藥有效組相關(guān)分析

服藥有效組停藥后ARS加分率分別與年齡、IQ、服藥時間及服藥期ARS總分進行Pearson相關(guān)分析顯示，年齡與ARS加分率呈負相關(guān)(r=-0.878,P<0.05)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)服用哌醋甲酯有效的ADHD患兒在停用哌醋甲酯后其臨床癥狀出現(xiàn)不同程度的加重，與既往多數(shù)研究結(jié)果一致[7]。進一步驗證，哌醋甲酯的治療作用是劑量依賴性的，并不能對ADHD患者產(chǎn)生持久的治療作用[8]。注意缺陷癥狀在停藥后的加重具有統(tǒng)計學意義，而多動沖動及對立違抗癥狀的加重差異不具有統(tǒng)計學意義；提示相比于多動沖動癥狀及對立違抗癥狀，停用哌醋甲酯后注意缺陷癥狀反彈得更快。韓穎等[9]也發(fā)現(xiàn)哌醋甲酯對ADHD患者注意缺陷的改善程度要優(yōu)于多動沖動。這兩個結(jié)果的相似性可能與哌醋甲酯的藥理機制相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)服用哌醋甲酯有效的ADHD患兒停藥后出現(xiàn)功能水平下降的腦區(qū)有左側(cè)眶部額下回、左側(cè)眶部額中回、前扣帶和旁扣帶腦回、右側(cè)背外側(cè)額上回以及右側(cè)背內(nèi)側(cè)額上回?？纛~葉與ADHD患兒的社交抑制和沖動控制相關(guān)[10]，背外側(cè)前額葉與工作記憶、注意力處理相關(guān)[11]，背內(nèi)側(cè)前額葉與決策過程有關(guān)。前扣帶回也參與注意、認知、反應選擇及反應抑制等認知活動[12]。上述腦區(qū)在停用哌醋甲酯后出現(xiàn)功能減退，提示在本研究所納入的樣本中，哌醋甲酯對兒童ADHD腦功能缺陷的改善并未能持續(xù)到停藥后。本結(jié)果提示服用哌醋甲酯有效的ADHD患兒的小腦腦區(qū)在停藥后功能反而較服藥期更高。Zang等[13]認為當前額葉功能出現(xiàn)功能缺陷時，小腦代償性呈高激活。該結(jié)果可能與停藥后前額葉功能下降明顯、小腦的代償作用相關(guān)。本研究以右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回作為ROI，發(fā)現(xiàn)停藥后，眶部前額葉與右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回的功能連接減弱，而前扣帶及旁扣帶回與頂葉、小腦、枕葉及顳葉的功能連接反而增加。大多數(shù)證據(jù)表明，ADHD的臨床癥狀基于額葉-紋狀體-小腦環(huán)路異常[14]，眶額葉皮質(zhì)在動機和獎賞通路中發(fā)揮作用[15]，該眶額葉與扣帶回的功能連接減退與臨床上ADHD患兒表現(xiàn)為對動機的下降、對獎勵的不敏感、注意力維持度下降、認知功能衰退等表現(xiàn)有關(guān)[16]。而額葉-紋狀體-小腦環(huán)路中，額葉與扣帶回連接減弱反而會導致扣帶回與小腦、頂葉、枕葉等腦區(qū)功能連接的代償性過度激活。而ADHD患者小腦、頂葉、枕葉等運動輔助區(qū)的過度激活與多動癥狀相關(guān)。

相關(guān)分析結(jié)果提示，年齡與ADHD患兒在停用哌醋甲酯后臨床癥狀加重程度呈負相關(guān)。既往研究并未報道該現(xiàn)象，但曾報道成人ADHD在停藥后的復發(fā)率為18%～30%[17-19]，而兒童青少年ADHD患者在停用哌醋甲酯后復發(fā)率為61.5%[20]；提示低齡ADHD患者停藥后病情更容易復發(fā)。并且本研究發(fā)現(xiàn)兩例13歲的ADHD患者在停藥后臨床癥狀并未發(fā)生變化，而其他7～10歲的患者在停藥后出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀。綜上，年齡越大，停藥后短期癥狀復發(fā)的可能性越小。這可能與隨著ADHD患兒年齡增加及進入青春期，大腦不斷發(fā)育，彌補自身發(fā)育缺陷有關(guān)。不過該結(jié)論需要進一步的驗證。

本研究因rs-fMRI密閉、噪聲較大的環(huán)境，實際研究過程中ADHD患兒不能配合多次rs-fMRI掃描及倫理方面的考慮，未能將同一樣本的未服藥期、服藥期、停藥期的臨床癥狀、腦功能資料一并收集，使得結(jié)論推斷方面受到限制。由于樣本量少，研究時間所限，并未對停藥后ADHD患者進行長期隨訪，需進一步擴大樣本量，延長隨訪驗證本研究結(jié)果。