李培豪 王愛華 趙龍梅 張淑敏 劉 維 △

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193）

痛風（Gout）是由尿酸鹽結晶沉積在關節(jié)或其他結締組織中所導致的疾病，與高尿酸血癥直接相關［1-2］。痛風急性發(fā)作時以關節(jié)（常見于第一跖趾關節(jié)）突發(fā)的紅腫熱痛及活動受限為典型表現。隨著病程的發(fā)展，慢性期可見痛風石、痛風性腎結石及關節(jié)畸形等癥。隨著人們飲食結構與生活方式的改變，痛風發(fā)病率逐年升高。同時流行病學顯示痛風常伴發(fā)其他代謝綜合征的表現如肥胖、高脂血癥、高血壓病、糖尿病及心血管疾?。?-4］。近年來隨著中醫(yī)藥對痛風的研究逐漸深入，中醫(yī)藥在迅速緩解關節(jié)疼痛、降低血尿酸水平及減少不良反應方面具有獨特的優(yōu)勢。

白虎加桂枝湯出自《金匱要略》，具有清熱通絡止痛之功效，為治療熱痹的經典方藥。臨床運用白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎療效確切。然而目前尚缺乏以白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎的相關臨床證據總結。本研究系統評價白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎的有效性和安全性，以期為痛風的中醫(yī)藥精準治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 選擇標準

納入標準：研究類型為臨床隨機對照試驗（RCT）；研究對象必須符合急性痛風性關節(jié)炎的臨床診斷標準（1977/1990年《美國風濕病學會痛風性關節(jié)炎分類標準》［5-6］），年齡、性別、種族、地域、病程不限；干預措施中，治療組給予口服白虎加桂枝湯原方或加減方中藥湯劑，每日1劑，不得加用外治法（如針灸、中藥外敷等）及西藥；對照組采用西醫(yī)常規(guī)基礎治療［1］，且未接受中醫(yī)治療（中藥湯劑、中成藥、中藥外敷、針灸等）。排除標準：非臨床研究論文者；非RCT試驗者；綜述、經驗總結、個案報道；病例類型（如痛風的無癥狀緩解期）或干預措施不符合者；作者重復發(fā)表的文獻，只采用1篇；數據有誤或不全者；無法獲取全文者；研究設計不嚴謹（如療效判定標準不規(guī)范等）。

1.2 結局指標

1）有效率；2）藥物不良反應或不良事件；3）血尿酸水平；4）C反應蛋白（CRP）；5）血沉（ESR）。

1.3 文獻檢索

文獻通過計算機檢索方式獲取。中文數據庫包括：中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）；外文數據庫PubMed。中文檢索以“白虎加桂枝湯”“痛風”“痛風性關節(jié)炎”為檢索詞；英文檢索以“Baihu Plus Guizhi”“Baihu Jiaguizhi”“WhiteTiger De?coction Plus Cinnamon Twig”“gout”為檢索詞，以上檢索詞通過邏輯組合進行檢索。檢索年限均為從建庫截止至2020年4月，并查閱已納入文獻的參考文獻，以盡可能納入相關研究。

1.4 文獻篩選和資料提取

2名研究員按照納排標準獨立閱讀文獻進行篩選，同時記錄排除文獻原因。同時由2名評價員獨立提取文獻資料并交叉核對結果。對產生分歧不能確定是否納入的文獻，通過與第3名研究員討論決定。提取數據主要包括：基本信息與一般特征、干預措施、治療療程、評價偏倚風險的主要因素、結局指標等。其中連續(xù)型變量提取治療前、后的數據，并計算二者的差值與標準差。

1.5 質量評價

2名研究員獨立依據Cochrane評價員手冊［7］中RCT偏倚風險評估工具，對納入文獻的質量進行評價。評價設計：具體隨機分配方法、方案隱藏、是否采用盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚因素。然后2名研究員交叉核對評估結果，如有分歧則與第3名研究員討論解決。

1.6 統計學處理

應用Revman5.3統計軟件。二分類變量結局采用相對危險度（RR）表示；連續(xù)型變量結局若采用同一測量方法或單位時采用加權均數差（WMD）表示，若采用不同方法測量或單位不同則用標準化均數差（SMD）表示，以上均以95%可信區(qū)間（CI）為效應尺度。以I2對異質性進行評估：若I2≤50%則認為研究具有同質性，采用固定效應模型；若I2>50%則說明研究異質性較大，采用隨機效應模型，必要時分析其臨床異質性來源并進行亞組分析。所有效應以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與納入研究的基本特征

初檢獲得文獻182篇，查重后剩余82篇，通過閱讀文章題目及摘要刪去綜述、非臨床研究等文獻96篇，剩余文獻進行全文閱讀后對照納排標準最終納入文獻8篇［8-15］，均為中文文獻，篩選流程見圖1。共納入研究對象797例，其中治療組399例，對照組398例。最長療程14 d，最短療程5 d。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的質量評價

所有納入研究均提及隨機分組，有4項研究［9，13-15］提及使用隨機數字表法，1項研究［8］提及使用抽簽法，其余未提及具體隨機方法；所有研究均未提及分配隱藏方法及盲法；報道完整性均為低風險；選擇性報告偏倚和其他偏倚均為“不清楚”。偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 共有6項研究報告了兩組患者的有效率［9-10，12-15］，共 607 例患者，各研究之間同質性較好（P=0.33，I2=13%），采用固定效應模型合并進行分析。Meta分析結果RR=3.24，95%CI（1.92，5.49），Z=4.39（P<0.0001），差異有統計學意義，見圖3。說明白虎加桂枝湯治療組的有效率優(yōu)于對照組。

圖3 有效率的Meta分析

2.3.2 血尿酸水平 共有5項研究報告了兩組患者治療后的血尿酸水平［8，10-12，15］，共 574例患者，研究間異質性較大（P<0.00001，I2=97%），考慮可能與療程、測量方法和對照組干預措施相關，為進一步找出異質性來源，根據研究的對照組干預措施進行亞組分析。降尿酸治療組納入4項研究［8，10，11，15］，降尿酸藥均為別嘌醇片，各研究之間同質性好（P=0.96，I2=0%）。Meta分析結果 WMD=-10.74，95%CI（-20.18，-1.30），P=0.03，差異有統計學意義，見圖4；秋水仙堿組納入1項研究［12］，Meta分析結果 WMD=-67.35，95%CI（-68.56，-66.14），P<0.0001，差異有統計學意義。說明在降低痛風患者血尿酸方面，2個亞組中白虎加桂枝湯治療組的療效均優(yōu)于對照組。

圖4 不同亞組血尿酸水平的Meta分析

2.3.3 CRP 共有3項研究報告了兩組患者治療后的CRP［11-13］，共416例患者，研究間異質性較大（P=0.0002，I2=89%），采用隨機效應模型合并進行分析。Meta分析結果 WMD=-3.26，95%CI（-6.31，-0.22），Z=2.10（P=0.04），差異有統計學意義，見圖5。說明在降低痛風患者CRP水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對照組。

圖5 CRP的Meta分析

2.3.4 ESR 共有7項研究報告了兩組患者治療后的ESR［8-13，15］，共787例患者，研究間異質性較大（P<0.0001，I2=98%），采用隨機效應模型合并進行分析。Meta分析結果 WMD=-5.97，95%CI（-9.99，-1.95），Z=2.91（P=0.004），差異有統計學意義，見圖6。說明在降低痛風患者ESR水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對照組。

圖6 ESR的Meta分析

2.3.5 不良反應發(fā)生率 共有5項研究［9，11-13，15］總結了觀察組和對照組的不良反應，異質性檢驗顯示P=0.31，I2=16%，顯示各研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果RR=0.22，95%CI（0.13，0.39）；合并效應量的檢驗Z=5.40（P<0.00001），差異有統計學意義，見圖7。說明白虎加桂枝湯治療組痛風患者的不良反應發(fā)生率小于對照組。

圖7 不良反應發(fā)生率的Meta分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法對上述結果進行敏感性分析，逐一排除納入研究后觀察效應量和P值改變。在分析血尿酸指標時，當剔除張春 2010［15］時，Meta分析的結果為P=0.06；剔除許慎吾2019［8］時，Meta分析的結果為P=0.14，提示在血尿酸方面，結果不穩(wěn)定，受某篇研究影響。在分析CRP時，剔除每一項研究均可使P≥0.05，提示在CRP方面，結果不穩(wěn)定。其他指標，如總有效率、ESR、不良反應，排除任何一篇文獻，結局指標的效應量和P值未發(fā)生顯著變化（P<0.05），提示Meta分析結果在這些指標中有較好的穩(wěn)定性和可靠性。

2.5 發(fā)表偏倚風險評估

依據Cochrane評價員手冊［7］，由于本次研究最終納入文獻少于10篇，采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚會影響其準確性，因此未采用漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

3 討 論

痛風歸屬于中醫(yī)學“痹證”之“熱痹”的范疇。多數學者認為本病證屬正虛邪實，認為其病因在于脾失納運，加之過食肥甘厚味或嗜飲酒漿，日久釀成濕熱痰瘀，壅滯于筋骨關節(jié)。病機以脾運失常為本，濕熱、痰濁、瘀毒為標，治療應以清熱通絡止痛立法［16-18］。白虎加桂枝湯出自《金匱要略》，為白虎湯加桂枝而成，書中用于治療“身無寒但熱，骨節(jié)煩疼”的“溫瘧”病，但因其與“熱痹”的病機和臨床表現相近，且該方具有清熱通絡、宣痹止痛的功效，因而成為后世治療熱痹的經典方。

本研究在綜合現有隨機對照試驗的基礎上，對白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎的療效進行了客觀的評價。Meta分析結果顯示：1）相對于西藥常規(guī)治療，白虎加桂枝湯可提高臨床總要效率，且敏感性分析穩(wěn)定，說明其療效可靠；2）在血尿酸方面，亞組分析顯示，在對照干預秋水仙堿組，治療組療效更佳，但由于僅有1項研究，尚不能得出可靠結論，還需其他隨機對照試驗進行證明；在對照干預降尿酸治療組，治療組療效更佳，但敏感性分析發(fā)現血尿酸的療效受張春2010［15］或許慎吾 2019［8］的影響，因此對于治療組相較對照組降尿酸效果更優(yōu)的結論尚不能得出；3）在ESR和CRP方面，隨機效應模型Meta分析結果顯示白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎可以更好降低ESR和CRP指標，對患者炎癥癥狀的改善及預后改善具有重要作用，但敏感性分析顯示在CRP方面每一項研究均可影響其結論，因此目前還無法得出在CRP方面，治療組更優(yōu)的結論，這可能是由于納入研究過少（僅3項）使每項研究權重過高導致的。

白虎加桂枝湯療效結果的產生原因可能與其藥物組成相關，本方由石膏、知母、炙甘草、粳米、桂枝組成?，F代藥理學研究發(fā)現，石膏可以通過降低下丘腦PGE2發(fā)揮解熱抗炎的作用［19］；桂枝治療痹證可以通過多途徑抑制炎癥反應、調節(jié)免疫功能［20］；知母具有抗炎及免疫抑制作用，同時有增強體液免疫的作用［21］。同時中醫(yī)復方藥劑多靶點的作用特點也是其優(yōu)勢所在。研究顯示本方可以通過抑制NLRP3炎性體的激活、抑制多種炎癥因子表達以及升高血清IL-10等多途徑抑制急性痛風性關節(jié)炎的炎癥反應、改善局部炎癥狀態(tài)［22-24］。

在安全性方面，共有5項研究報告了不良反應情況，對照組均出現了不良反應，其中3項報告了白虎加桂枝湯組出現了不良反應。其中治療組18例，對照組共67例，治療組不良反應主要為胃腸道不適，對照組不良反應主要為胃腸道不適、惡心及腹瀉。因此，雖然白虎加桂枝湯的安全性更佳，但在臨床應用時應注意患者的消化道反應，特別是有消化系統基礎疾病的患者，可在配伍加減時佐以顧護脾胃之品。

本次研究尚存在一定局限性：1）納入研究質量不高，37.5%的研究僅提及隨機分組但未交代具體的隨機方法；沒有研究提及分配方法的隱藏和盲法的應用；2）研究的樣本量偏小，納入研究中最大樣本量240例，最小60例，且均未提及樣本量的計算問題，反映出樣本量的估算標準不一，導致研究結果的證據強度降低；3）作為中藥復方制劑的RCT，大部分研究只在納入標準中提出受試者應符合濕熱證診斷標準，但在療效觀察中并未評價中醫(yī)證候情況的變化，同時在納入的研究中，對中醫(yī)評價元素的探究較少，比如對治療前后中醫(yī)四診變化的研究，在文獻中尚未見到。

由于本次納入研究的整體質量偏低，研究的結果還需要經過進一步的驗證。故后續(xù)需要更多高質量、多中心、大樣本研究對白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節(jié)炎的有效性和安全性進行支持。因此，在未來的相關臨床研究中應當制定明確的隨機方法，進行分配方案隱藏并盡可能應用雙盲或評價者盲法提高研究的質量水平；同時建議在后續(xù)研究上進一步凸顯并挖掘中醫(yī)自身臨床評價要素，可嘗試與中醫(yī)四診客觀化等相關學科相結合，以形成具有中醫(yī)特色的有力的臨床科研證據。