齊 凱，曾惟標，魏益平，徐建軍，鄭 麗，劉小雄

(1.南昌大學a.第二附屬醫(yī)院胸外科，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院消化科，南昌 330008；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院胸外科，南昌330006)

非小細胞肺癌(NSCLC)是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，也是我國最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病人數(shù)占世界癌癥總人數(shù)的11.6%，每年因NSCLC致死人數(shù)占世界癌癥死亡人數(shù)的18.4%[1-2]。由于低劑量螺旋計算機斷層掃描(LDCT)在NSCLC篩查工作中的廣泛使用，早期NSCLC的檢出率得以提升[3]，如何選擇早期NSCLC的治療措施日益成為臨床工作的關注焦點。

手術治療是早期NSCLC最佳的治療選擇，現(xiàn)在有多種手術技術，包括楔形切除術、肺段切除術、肺葉切除術和全肺切除術等。肺葉切除術是治療NSCLC的標準術式，傳統(tǒng)上，肺葉切除術采用開胸手術，但電視胸腔鏡(VATS)的應用有效降低了病死率和復發(fā)率，被推薦為治療早期NSCLC的首選方案[4-5]。肺葉切除術需要患者有一定的肺功能儲備以耐受手術[6]，許多患者并不適合肺葉切除手術，特別是肺功能較差的老年患者。近些年來，多位學者[7-9]發(fā)現(xiàn),解剖性肺段切除能獲得與標準肺葉切除一樣的遠期生存率，但DAI等[10]認為,腫瘤<2 cm時，肺段切除的總生存率較肺葉切除差。因此，對于臨床I期NSCLC患者，肺段切除術是否是一種合適的選擇術式存在爭議。本研究旨在通過系統(tǒng)評價的方法，比較VATS下肺段切除與肺葉切除治療NSCLC的遠期療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床對照研究，限于中文和英文文獻。

1.1.2 研究對象

原發(fā)性NSCLC，術前未接受放化療或靶向藥物治療，結節(jié)直徑≤2 cm，肺部及縱膈等區(qū)域無明顯淋巴腫大,術后病理確診為Ⅰ期NSCLC患者。

1.1.3 干預措施

通過手術治療，比較VATS肺段切除術和VATS肺葉切除術遠期生存率。

1.1.4 結局指標

術后遠期療效：總生存期(overall survival，OS)；無病生存期(disease-free survival，DFS)。

1.1.5 排除標準

1)中英文重復發(fā)表的文獻；2)同一作者發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)重復的文獻；3)病例報告、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、學位及會議論文和動物研究；4)不能獲得完整資料的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、web of science、CNKI、CBM、VIP、WanFang等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為：“肺癌”“NSCLC”“胸腔鏡”“肺段切除”“肺葉切除”等，英文檢索詞主要為：“Lung Neoplasms”“Video-Assisted Thoracic Surger”“l(fā)obectomy”“segmentectomy”等。主題詞與自由詞搭配，運用布爾邏輯運算符進行檢索。檢索時限為建庫至2020年3月13日。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

兩位研究者獨立地進行文獻篩選與數(shù)據(jù)提取后交叉核對，意見不一致時進行討論或由第3位研究者裁決。資料提取的主要內(nèi)容包括：研究的第一作者、發(fā)表時間、作者國籍、研究類型、研究時間、臨床分期、干預措施、樣本量、隨訪時間、OS、DFS、包括由生存曲線等來源提取得到的HR及95%CI及偏倚風險評價的相關信息等。

1.4 文獻質量評價標準

兩名研究者使用紐卡斯爾-渥太華量表[11](NOS，非隨機研究)對每項研究的質量進行獨立評分。NOS分析選擇、可比性和結果以評估研究的質量，滿分為9分，總分為8分或9分為高質量，總分為6分或7分為中等質量。

1.5 統(tǒng)計學方法

運用Stata15.1軟件對文獻提取的數(shù)據(jù)進行最后的分析。采用風險比(HR)及其95%可信度區(qū)間(CI)為分析統(tǒng)計量。如果文獻中未報告HR值，則通過Kaplan-Meier生存曲線提取數(shù)據(jù)后計算HR值。研究之間的異質性使用I2統(tǒng)計進行評估，25%、50%和75%分別代表低、中、高異質性，如果I2≤50%且卡方分析的P>0.1表明各研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；如果I2>50%且卡方分析的P<0.1表明研究之間異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析,并通過亞組分析尋找其可能的異質性來源。敏感性分析采用逐一剔除納入的文獻以觀察合并效應值是否穩(wěn)定可靠。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻2797篇，全部導入EndNoteX9軟件去重后獲得1729篇文獻，經(jīng)閱讀標題、摘要及全文后，最終共納入12篇回顧性隊列研究[12-23]，共2515例NSCLC患者，其中中文文獻3篇，英文文獻9篇。文獻篩選流程圖及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

共納入12篇文獻，共2515例患者，其中肺段切除術783例(肺段切除組)，肺葉切除術1732例(肺葉切除組)。所有研究均對VATS肺段切除術與VATS肺葉切除術的臨床療效進行比較。納入文獻基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總生存期

共納入11篇文獻[12-14,16-23]，納入結果異質性不顯著(I2=0%，P=0.971)，采用固定效應模型Meta分析結果顯示：VATS肺段切除組與VATS肺葉切除組OS比較，差異無統(tǒng)計學意義，HR=1.02，95%CI(0.77，1.34)，P=0.905。見圖3。

圖3 胸腔鏡下肺段切除與肺葉切除總生存期的比較

2.3.2 無病生存期

共納入7篇文獻[14-17,19-20,23]，納入結果的異質性不顯著(I2=0%，P=0.747)，采用固定效應模型Meta分析結果顯示：VATS肺段切除組與VATS肺葉切除組DFS比較，差異無統(tǒng)計學意義，HR=1.06，95%CI(0.85，1.31)，P=0.624。，見圖4。

圖4 胸腔鏡下肺段切除與肺葉切除無病生存期的比較

2.3.3 敏感性分析

采用逐個剔除各研究的方法對各研究進行敏感性分析，結果發(fā)生未明顯改變。VATS肺段切除與VATS肺段切除術后OS合并后HR及95%CI從0.94(0.65，1.33)到1.10(0.82，1.49)，見圖5；VATS肺段切除與VATS肺段切除術后DFS合并后HR及95%CI從0.97(0.71，1.32)到1.10(0.87，1.93)均提示結果較穩(wěn)定，見圖6。

圖5 術后OS Meta分析敏感性分析

圖6 術后DFS Meta分析敏感性分析

2.4 發(fā)表偏倚

以術后OS為指標對其可能存在的發(fā)表偏倚進行定性、定量分析，漏斗圖及Egger’s檢驗(t=-0.37,P=0.718)均提示存在發(fā)表偏倚的可能小。見圖7—8。

圖7 VATS肺段切除與VATS肺葉切除術后OS Meta分析漏斗圖

圖8 發(fā)表偏倚Egger’s檢測

3 討論

1995年，GINSBERG等[24]報道一項隨機對照研究，該作者認為T1N0的NSCLC并不適合做局限性的肺葉切除，因為局限性肺葉切除的復發(fā)率和病死率都高于標準的肺葉切除術，使得肺葉切除術成為治療早期NSCLC的標準術式。目前，VATS肺葉切除術成為了治療早期NSCLC安全和有效的首選方式[25]，與開放性肺葉切除術相比，VATS入路可減輕術后疼痛、減少術中及術后并發(fā)癥的發(fā)生并改善生活質量[26-27]。但其遠期療效卻存在著爭議，因為該過程復雜，而且長期療效并不確定[28]。

VATS肺段切除術能否成為治療Ⅰ期NSCLC的標準術式，最重要的是其腫瘤學預后能否與VATS肺葉切除術相似。近年來，多項研究[29-31]報道，早期NSCLC肺段切除與肺葉切除術后長期生存率差異無統(tǒng)計學意義。

腫瘤大小、淋巴結清掃數(shù)量及病理類型被認為是影響早期NSCLC預后的重要因素。先前的一系列研究[14,16,30,32-33]表明，對于腫瘤大小<2 cm的Ⅰ期NSCLC患者行肺段切除或肺葉切除能獲得等效的生存結果，最新版的《美國國家癌癥中心網(wǎng)絡指南》推薦最大直徑小于2 cm的腫瘤行肺段切除[34]。KHULLAR等[35]認為當腫瘤<2 cm時，肺葉切除不再具有優(yōu)勢。但DAI等[10]提出了不同的觀點，他們的研究結果顯示對于NSCLC≤1 cm和>1～2 cm的NSCLC，肺葉切除術均優(yōu)于肺段切除術，并提出肺葉切除術才是NSCLC<2 cm患者的首選，以提供最佳的長期生存。有研究表明當腫瘤大小<2 cm時，肺段切除可以和肺葉切除一樣獲得足夠安全的手術切緣距離(2 cm)，并提供等效的局部控制，從而獲得相似的腫瘤生物學預后[36-37]，這與本研究結果相符。

淋巴轉移是NSCLC患者復發(fā)和生存的有力預測指標，也是NSCLC常見的轉移方式，即使腫瘤≤2 cm的N0患者也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)隱匿性淋巴結[38]。由于大部分VATS肺段切除術采用的是淋巴結取樣而不是淋巴結清掃，導致淋巴結清掃數(shù)量較VATS肺葉切除術少，但兩種術后患者的OS及DFS并沒有明顯的差異[20,39]。ZHOU等[40]對493例VATS肺段和VATS肺葉切除術后患者進行了隨訪，通過分析認為切除的淋巴結數(shù)目多于3個是VATS肺段切除術和VATS肺葉切除術死亡率的獨立預測因子。肺段是真正的解剖單元，肺段切除術可以使肺門結構暴露，并切除肺門或實質內(nèi)淋巴結，DZIEDZIC等[41]報道肺段切除術后平均收集的淋巴結數(shù)目分別為5.2枚，這也解釋了為什么肺葉切除術清掃淋巴結數(shù)量雖多，但在術后生存期上卻與肺段切除沒有明顯差異的原因。

2016年，鄭鑫林等[42]的Meta分析結果顯示兩種術式術后5年生存率上效果相當，這也支持了本研究的結論。但其納入的樣本量相對較少(1677例)，且以OR值為基礎合并的效應量并不能完全反映患者術后腫瘤學預后的特征。本研究綜合比較VATS肺段切除術與VATS肺葉切除術與治療Ⅰ期NSCLC的遠期療效，Meta結果顯示，VATS肺段切除術與VATS肺葉切除術術后OS及DFS的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。VATS肺段切除術治療Ⅰ期NSCLC可以與VATS肺葉切除術獲得同樣的遠期療效。

本研究的不足之處主要有以下幾方面：1)納入的研究均為回顧性對照研究，選擇偏倚可能性較大，可能會影響Meta分析的結論價值；2)大多數(shù)研究并未直接報道HR及其95%CI,生存曲線提取的數(shù)據(jù)可能與真實數(shù)據(jù)有一定的偏差，使合并結果出現(xiàn)一定的偏倚；3)術者的操作水平、手術方式等并不完全一致，這也可能影響結果的可靠性；4)未對術中出血量、術后引流量、住院時間、并發(fā)癥等近期療效指標進行綜合分析。

綜上所述，VATS肺段切除與VATS肺葉切除治療Ⅰ期NSCLC其遠期療效相當，VATS肺段切除術是一種可供臨床選擇的早期NSCLC根治術式。由于存在諸多不足，還需要更多大樣本、高質量的研究來驗證。