韋蒙專，陳紹俊，黃海欣

柳州市工人醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌是全球女性常見惡性腫瘤之一，2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）對(duì)全球 185個(gè)國(guó)家36種惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率的估計(jì)數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌的發(fā)病率和病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的第二位，每年新發(fā)病例約60萬(wàn)例，病死34萬(wàn)例。宮頸癌發(fā)病主要與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染、免疫抑制（特別是人免疫缺陷病毒感染）、性生活紊亂、口服避孕藥等有關(guān)。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，且持續(xù)高危型HPV感染風(fēng)險(xiǎn)降低，宮頸癌發(fā)病率和病死率稍有下降，但部分經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡的地區(qū)缺乏有效的宮頸癌篩查手段，部分宮頸癌患者未能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，且宮頸癌早期癥狀不明顯，潛伏期長(zhǎng)，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，中晚期宮頸癌患者的5年生存率較低，Ⅲ期及以上患者的5年生存率僅為40%～50%，局勢(shì)不容樂觀。中晚期宮頸癌嚴(yán)重威脅女性身心健康，加重社會(huì)及家庭經(jīng)濟(jì)壓力，如何進(jìn)一步提升中晚期宮頸癌的治療效果仍是臨床面臨的困難和挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)和放療是中晚期宮頸癌的主要治療方式，但治療效果有限。由于宮頸癌對(duì)化療的敏感性較高，化療聯(lián)合放療或手術(shù)成為主要的治療方式。新輔助化療指放療或手術(shù)前先行2～3個(gè)周期的化療。新輔助化療理論優(yōu)勢(shì)在于，可縮小宮頸癌的腫瘤體積，提高手術(shù)切除率，減少放療乏氧細(xì)胞，消除亞臨床遷移灶，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有望進(jìn)一步提升中晚期宮頸癌患者的局部控制率，從而改善預(yù)后。隨著化療藥物的不斷研制，宮頸癌的臨床治療方案不斷改進(jìn)，新輔助化療在宮頸癌中的應(yīng)用也越來越廣泛，但新輔助化療的療效及安全性仍存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療可延長(zhǎng)患者的治療周期，若患者對(duì)新輔助化療不敏感，有可能會(huì)錯(cuò)過最佳的治療時(shí)間，延誤后續(xù)治療；新輔助化療在降低臨床分期的同時(shí)也會(huì)影響臨床醫(yī)師對(duì)患者分期的判斷，導(dǎo)致后續(xù)治療劑量或強(qiáng)度不足，從而影響患者的預(yù)后，不能改善療效。目前，關(guān)于新輔助化療在中晚期宮頸癌手術(shù)前或放療前的應(yīng)用，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南均未做明確推薦。本文就新輔助化療在中晚期宮頸癌手術(shù)及放化療前的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助化療的作用機(jī)制

放療或手術(shù)前先行2～3個(gè)周期的化療即為新輔助化療，又稱誘導(dǎo)化療。多項(xiàng)研究顯示，新輔助化療能夠縮小腫瘤體積、改善腫瘤負(fù)荷、降低術(shù)中出血量、提高手術(shù)切除率，新輔助化療還能減少亞臨床轉(zhuǎn)移病灶及術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者的預(yù)后；此外，新輔助化療還可減少乏氧細(xì)胞數(shù)量，提升腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性；客觀評(píng)估腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，可為后續(xù)治療提供選擇依據(jù)。越早控制病情，可選擇的治療方法越多，特別是對(duì)有生育要求、需要保留生育功能的年輕患者來講。

2 新輔助化療方案及周期數(shù)

鉑類為宮頸癌新輔助化療的基礎(chǔ)化療藥物，包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等，可單獨(dú)或與紫杉醇、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、表柔比星、伊立替康、貝伐珠單抗、塞來昔布等聯(lián)合應(yīng)用。依據(jù)藥物的不同作用機(jī)制及靶點(diǎn)，新輔助方案多以鉑類為基礎(chǔ)，且聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單藥化療。目前，鉑類+紫杉醇類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床宮頸癌的治療，但何種化療方案最優(yōu)尚無(wú)定論，因此，臨床醫(yī)師在選擇化療方案時(shí)，既要保證療效也應(yīng)盡量選擇安全性高的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，與順鉑+長(zhǎng)春新堿相比，順鉑+紫杉醇應(yīng)用于中晚期宮頸癌的新輔助化療中，可明顯提高患者的5年總生存率（96.75% vs 70.09%）及5年無(wú)病生存率（90.55% vs 71.70%），表明順鉑+紫杉醇可有效提高患者的生存率。Lorusso等回顧研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑+紫杉醇的療效與順鉑+紫杉醇相當(dāng)，且毒性更低。還有研究發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者接受卡鉑+紫杉醇新輔助化療后，臨床緩解率達(dá)78.3%，血液毒性是常見的不良反應(yīng)，且患者均可耐受，均順利完成治療，表明卡鉑+紫杉醇療效顯著，安全性好，可作為順鉑+紫杉醇治療中晚期宮頸癌的有效替代方案。

目前，新輔助化療周期數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)研究根據(jù)新輔助化療周期數(shù)將99例中晚期宮頸癌患者分為1周期組（n=48）和2周期組（n=51），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受2個(gè)周期的新輔助化療患者的總有效率為82.4%，高于1周期組患者的51.0%（P＜0.05）。Yamaguchi等開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分別對(duì)接受1、2、3個(gè)周期奈達(dá)鉑+伊立替康新輔助化療的中晚期宮頸癌患者的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者接受新輔助化療的平均有效周期可能為1.42個(gè)。目前，國(guó)內(nèi)大部分共識(shí)推薦，新輔助化療不超過3個(gè)周期。

3 新輔助化療的應(yīng)用

3.1 術(shù)前新輔助化療

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究對(duì)31 599例宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，其中4503例患者術(shù)前行新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助化療能夠縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷，降低手術(shù)難度，改善宮旁及陰道浸潤(rùn)，減少亞臨床轉(zhuǎn)移。有研究認(rèn)為，新輔助化療可能會(huì)降低腫瘤分期或延長(zhǎng)治療時(shí)間，若患者對(duì)新輔助化療不敏感，可能會(huì)錯(cuò)過最佳的治療時(shí)間，使腫瘤進(jìn)展，從而影響手術(shù)切除標(biāo)本的病理分期，使后續(xù)對(duì)是否聯(lián)合輔助治療的評(píng)估更加復(fù)雜，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)過度治療或遺漏治療。

目前，新輔助化療能否改善中晚期宮頸癌患者的預(yù)后仍在爭(zhēng)議。Hu等將1414例宮頸癌患者分為新輔助化療+手術(shù)組（n=707）和直接手術(shù)組（n=707），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+手術(shù)組患者5年無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）率、總生存（overall survival，OS）率均明顯高于直接手術(shù)組，表明術(shù)前新輔助化療是宮頸癌患者的一種合適選擇，可為年輕患者保存生育能力提供一個(gè)新選擇。Ye等的Meta分析發(fā)現(xiàn)，中位隨訪＞60個(gè)月，新輔助化療+手術(shù)患者的 OS率（HR=0.431，95%CI：0.238～0.781，P=0.006）和DFS率（HR=0.300，95%CI：0.187～0.482，P＜0.01）均高于直接手術(shù)組，且腹瀉的發(fā)生率更低。但另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，術(shù)前新輔助化療組與直接手術(shù)組Ⅰ～Ⅱb期宮頸癌患者的 1年 OS率（OR=1.15，95%CI：0.40～3.30，P=0.79）、3年 OS率（OR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.80）、5年 OS率（OR=1.50，95%CI：0.77～2.92，P=0.23）均無(wú)明顯差異，但術(shù)前新輔助化療可明顯降低患者的術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓率和宮旁陽(yáng)性率（P＜0.01），表明新輔助化療雖不能提高患者的生存率，但可明顯降低宮頸癌患者術(shù)后高危并發(fā)癥的發(fā)生率。一項(xiàng)納入739例ⅠB1～Ⅲ期宮頸癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療與直接手術(shù)宮頸癌患者的5年的OS率和DFS率無(wú)明顯差異。術(shù)前新輔助化療在降低腫瘤分期、減輕腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)切除率、減少術(shù)后高危并發(fā)癥發(fā)生率等方面的積極作用的是值得肯定的，但對(duì)于其能否提高中晚期宮頸癌患者的生存率，最終改善預(yù)后仍不能明確，需要更多的前瞻性研究明確。

3.2 放療前新輔助化療

新輔助化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌放療前的理論優(yōu)勢(shì)為縮小腫瘤體積，減少亞臨床轉(zhuǎn)移，減少放療乏氧細(xì)胞數(shù)量，可提高放療敏感性，以進(jìn)一步提高中晚期宮頸癌患者的局部控制率。多項(xiàng)研究認(rèn)為，新輔助化療聯(lián)合單純放療并不能明顯改善中晚期宮頸癌患者的生存率。Mandic研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+單純放療與同期放化療治療中晚期宮頸癌患者的完全緩解率無(wú)明顯差異（97%vs 87%）。一項(xiàng)回顧性研究將中晚期宮頸癌患者分為新輔助化療+放療組（n=44）和單純放療組（n=30），結(jié)果顯示，兩組患者的5年DFS率無(wú)明顯差異（30%vs 27%，P=0.4），表明新輔助化療并未延長(zhǎng)中晚期宮頸癌放療患者的生存期。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，新輔助化療聯(lián)合放療與單純放療相比，并不能改善中晚期宮頸癌患者無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）、OS，不能改善患者的預(yù)后。Dastidar等將590例中晚期宮頸癌患者分為A組（n=200）、B組（n=390），A組患者接受3個(gè)周期的新輔助化療后給予放療+后裝治療，B組患者接受順鉑同期放化療+后裝治療，結(jié)果顯示，A組患者的完全緩解率明顯高于B組、局部治療失敗率低于B組（87.5%vs 94.4%）、不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組（53.0%vs 91.0%）。表明放療前新輔助化療與同期放化療的近期療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)可耐受，可應(yīng)用于長(zhǎng)期等待放療的局部晚期宮頸癌患者。至1999年，NCCN指南依據(jù)5個(gè)經(jīng)典大型臨床試驗(yàn)[SWOG-8797（INT-0107）、GOG123、GOG120、RTOG90-01、GOG85]推薦同期放化療可作為中晚期宮頸癌的一線治療方案，放療前新輔助化療的研究多轉(zhuǎn)為同期放化療前新輔助化療，單純放療前聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用不多。

3.3 同期放化療前新輔助化療

Harsh等回顧性分析332例接受3個(gè)周期新輔助化療后聯(lián)合同期放化療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的病歷資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合同期放化療可提高中晚期宮頸癌患者的3、5年DFS率和OS率，可快速改善患者的臨床癥狀，提高長(zhǎng)期等待放療患者的治療依從性，且不良反應(yīng)可耐受，考慮新輔助化療聯(lián)合同期放化療是可行的。此外，Narayan等對(duì)612例中晚期宮頸癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同期放化療前應(yīng)用新輔助化療與同期放化療相比，可明顯延長(zhǎng)患者的PFS。高麗君的Meta分析納入2229例中晚期宮頸癌患者，比較新輔助化療+同期放化療與單獨(dú)同期放化療的療效和安全性，結(jié)果顯示，新輔助化療+同期放化療可提高局部晚期宮頸癌患者的近期緩解率和PFS率，但二者OS率和不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入107例中晚期宮頸癌患者，55例患者給予新輔助化療聯(lián)合同期放化療，52例給予同期放化療，主要研究終點(diǎn)為3年P(guān)FS，次要研究終點(diǎn)為3年局部控制率、3年OS率及安全性，中位隨訪31.7個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+同期放化療患者3年P(guān)FS率（40.9%vs 60.4%，HR=1.84，95%CI：1.04～3.26，P=0.033）和OS率（60.7%vs 86.8%，HR=2.79，95%CI：1.29～6.01，P=0.006）均低于同期放化患者，且神經(jīng)病變也更常見于新輔助聯(lián)合同期放化療患者，表明新輔助化療聯(lián)合同期放化療并不優(yōu)于單純同期放化療。由此可見，新輔助化療聯(lián)合同期放化療能否提高患者DFS率和（或）OS率尚存爭(zhēng)議。但由于醫(yī)師的主觀因素或患者等待放療的時(shí)間較長(zhǎng)，新輔助化療或可成為同期放化療前的常見推薦選擇治療模式，但目前臨床尚無(wú)指南明確推薦，能否嘗試在同期放化療前聯(lián)合新輔助化療也尚未明確。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，新輔助化療能夠有效縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而降低腫瘤的臨床分期，進(jìn)一步提高手術(shù)切除率，降低術(shù)中出血量，增加放療敏感性。但新輔助化療能否進(jìn)一步提高中晚期宮頸癌患者的生存率、改善預(yù)后尚不能明確，仍需要更多的前瞻性Ⅲ期臨床研究明確。新輔助方案以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，鉑類+紫杉醇類藥物在臨床中的應(yīng)用較廣泛，但目前何種化療方案最優(yōu)尚無(wú)定論，在選擇化療方案時(shí)既要保證藥物療效也應(yīng)盡量選擇不良反應(yīng)小的藥物。