李慧茹，馬紅梅，楊麗萍

1承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000

2滄州市人民醫(yī)院血液科，河北 滄州 061000

3粵北人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512000

多發(fā)性骨髓瘤（mutiple myeloma，MM）是一種B細(xì)胞惡性腫瘤，由異常漿細(xì)胞聚集引起的貧血、骨痛、腎功能不全、高鈣血癥等。中國MM發(fā)病率約為6.88/10萬，是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。MM多次復(fù)發(fā)不可治愈，終將演變成復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM），主要原因：①隨著意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥、冒煙型骨髓瘤、活動性骨髓瘤及RRMM的進(jìn)展，越來越多的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，克隆演變、亞克隆的異質(zhì)性可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展；②骨髓瘤干細(xì)胞雖然數(shù)量很少，但具有自我更新、無限增值、多向分化的能力；③MM細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用，使骨髓微環(huán)境中細(xì)胞因子、趨化因子和可溶性因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高。IL-6可激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）和磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路，不僅使腫瘤生長，還會導(dǎo)致其產(chǎn)生耐藥性。本綜述主要從免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法等方面闡述RRMM的免疫治療進(jìn)展。

1 免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulator，IMiD）

20世紀(jì)50年代，沙利度胺作為鎮(zhèn)靜催眠藥用于治療孕期的惡心嘔吐，但因?qū)е绿汉１然味耸小?999年Singhal等首先基于其抗血管生成作用進(jìn)行的臨床試驗中觀察了沙利度胺單藥治療84例RRMM患者的臨床療效，結(jié)果顯示，10%的患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或者接近CR，從此進(jìn)入沙利度胺治療RRMM的時代。當(dāng)時研究僅發(fā)現(xiàn)沙利度胺與輔助性T細(xì)胞的相互作用造成IL-4、IL-5、γ干擾素（interferon，IFN-γ）等細(xì)胞因子的變化，因此被歸類為免疫調(diào)節(jié)劑，但I(xiàn)MiD如何抗MM作用尚未闡明。直到2010年之后，人們發(fā)現(xiàn)CRBN蛋白是IMiD發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗增殖活性的直接靶標(biāo)，也是致畸的直接靶點，從而闡明了IMiD抗MM作用的機制。IMiD通過結(jié)合CRBN降解B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Ikaros家族鋅指蛋白（Ikaros family zinc finger proteins，IKZF）1、3，不僅可以上調(diào)IL-2來刺激自然殺傷（natural kill，NK）細(xì)胞發(fā)揮抗MM作用，還可以抑制下游干擾素調(diào)節(jié)因子 4（interferon regulatory factor，IRF4）、MYC基因表達(dá)進(jìn)而抑制MM細(xì)胞增殖。此外敲除CRBN能使下游靶蛋白IRF4的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。

CC-220治療RRMM時較來那度胺、泊馬度胺可更緊密地結(jié)合CRBN且降解IKZF1、IKZF3作用更強。來那度胺和泊馬度胺可以通過增加NK細(xì)胞的數(shù)量及活性從而增強其介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）來增強單克隆抗體的作用。此外IMiD還可增強巨噬細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞殺傷活性，增強介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）。來那度胺可降低T細(xì)胞、NK細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞上程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達(dá)，與免疫檢查點抑制劑可能具有協(xié)同作用，且IMiD與地塞米松聯(lián)合使用會增加RRMM的治療效果。由于沙利度胺具有周圍神經(jīng)病變、疲勞、便秘、血栓形成等不良反應(yīng)，現(xiàn)已逐漸被來那度胺代替，來那度胺外周神經(jīng)病變較少，通過調(diào)整用藥劑量可降低骨髓抑制毒性。Dimopoulos等將341例既往接受過一種治療的RRMM患者依據(jù)來那度胺+地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合卡菲佐米分為兩組，結(jié)果顯示，聯(lián)合卡菲佐米組（n=184）客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高（87.0%vs 70.1%，P＜0.05），達(dá)到非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）及以上的患者更多（76.1%vs 43.3%，P＜0.05），中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）更長（29.6個月vs 17.6個月，P＜0.05）。有關(guān)研究顯示，在聯(lián)合研究中，來那度胺及地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合卡菲佐米、達(dá)雷妥尤單抗、埃羅妥珠單抗均取得很好效果，改善了RRMM患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。當(dāng)來那度胺耐藥時，泊馬度胺仍可以與上述藥物聯(lián)合治療RRMM。

2 單克隆抗體

2.1 埃羅妥珠單抗

CS1是一種在MM細(xì)胞表面高表達(dá)的糖蛋白，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，這提示CS1可以是治療MM的靶標(biāo)。埃羅妥珠單抗是一種靶向于CS1的人源性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1單克隆抗體，對MM細(xì)胞的作用機制：直接激活NK細(xì)胞；NK細(xì)胞介導(dǎo)ADCC；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的活化，通過介導(dǎo)ADCP殺死MM細(xì)胞。埃羅妥珠單抗單藥治療RRMM時未顯示出單藥活性，甚至部分患者發(fā)生疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。Dimopoulos等將納入的646例RRMM依據(jù)來那度胺和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合埃羅妥珠單抗（10 mg/kg）分為兩組，聯(lián)合埃羅妥珠單抗組（n=321）的ORR較高（79%vs 66%，P＜0.05）、4年無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）率較高（21%vs 14%，P＜0.05）、4年總生存（overall survival，OS）率較高（50%vs 43%，P＜0.05），研究表明，聯(lián)合埃羅妥珠單抗治療RRMM具有較高安全性的同時有很好的療效，不良事件主要是血液學(xué)毒性和疲勞，但仍需進(jìn)一步的臨床研究驗證。

單克隆抗體靶向腫瘤抗原時，理想情況下它們應(yīng)在惡性細(xì)胞表面上高表達(dá)，不由其他類型細(xì)胞表達(dá)，MM細(xì)胞潛在的靶標(biāo)包括CD38、CD40、CD56、CD138、CD74、CD47等。目前研究主要集中在MM細(xì)胞高表達(dá)的CD38和CS1，埃羅妥珠單抗（抗CS1）和達(dá)雷妥尤單抗（抗CD38）于2015年獲得了批準(zhǔn)治療RRMM。

2.2 達(dá)雷妥尤單抗

CD38是一種Ⅱ型跨細(xì)胞膜糖蛋白，在骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)。臨床上研發(fā)出3種抗CD38單克隆抗體包括達(dá)雷妥尤單抗、伊沙妥昔單抗和MOR202，目前達(dá)雷妥尤單抗已開始臨床使用。

達(dá)雷妥尤單抗具有多種作用機制：補體依賴性細(xì)胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、ADCC、ADCP、誘導(dǎo)凋亡作用及免疫調(diào)節(jié)作用，達(dá)雷妥尤單抗的免疫調(diào)節(jié)作用是通過減少骨髓內(nèi)免疫抑制細(xì)胞以及增加T細(xì)胞消除免疫抑制，表明能夠增強免疫系統(tǒng)的藥物可能是與達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合的首選。MM中CD38的高表達(dá)可能是程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/PD-L1抑制劑抵抗的主要機制，Stocker等分析了18例新診斷的MM采用硼替佐米、來那度胺和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療，觀察不同時間點免疫細(xì)胞上CD38和PD-L1的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)雷妥尤單抗通過消耗表達(dá)CD38最強的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞并阻止抗原呈遞細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)，抑制免疫逃逸，這為開發(fā)針對MM患者的CD38和PD-1/PD-L1聯(lián)合治療提供了新的證據(jù)。在MM小鼠模型中，CD38抗體和PD-1抗體的組合優(yōu)于單藥抗腫瘤活性，這兩種抗體在RRMM中的聯(lián)合臨床試驗正在進(jìn)行中。

與埃羅妥珠單抗不同，RRMM患者中達(dá)雷妥尤單抗單藥臨床試驗有很好的療效。在達(dá)雷妥尤單抗以16 mg/kg劑量單藥治療的匯總分析中，148例RRMM患者的既往中位治療線數(shù)為5，86.5%的患者對蛋白酶體抑制劑和IMiD耐藥，結(jié)果顯示，ORR為31.1%，包括3例嚴(yán)格意義完全緩解（stringent complete response，sCR）、4例CR、13例VGPR，中位PFS和OS分別為4.0、20.1個月。僅2.7%患者出現(xiàn)輸液不良反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣、呼吸困難、缺氧、高血壓，大部分不良反應(yīng)發(fā)生在第一次輸液時，于第二次輸液前使用抗組胺、皮質(zhì)類固醇等藥物即可緩解，因此，達(dá)雷妥尤單抗被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)為單藥治療RRMM，單藥試驗初步證明了達(dá)雷妥尤單抗的安全性及有效性，三藥聯(lián)合使RRMM獲得更快緩解、更深緩解。Bahlis等將納入的569例RRMM依據(jù)來那度胺+地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗（16 mg/kg）分為兩組，聯(lián)合組（n=286）的ORR較高（92.9%vs 76.4%，P＜0.05），達(dá)到VGPR及以上的患者更多（80.4%vs 49.3%，P＜0.05），中位隨訪44.3個月后，聯(lián)合組中位PFS延長（44.5個月vs 17.5個月，P＜0.05）。達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松+硼替佐米/卡菲佐米/來那度胺/泊馬度胺三藥組合方案在RRMM治療中均可以選擇。

3 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)其表面的檢查點受體配體，從而避免被宿主淋巴細(xì)胞檢測和破壞。ICI通過阻斷抑制性信號通路，激活免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞消除。在MM患者中，ICI主要包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑等。PD-1是一個主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上的抑制性受體，也可以表達(dá)于B細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面。PD-1與MM細(xì)胞高表達(dá)的配體PD-L1結(jié)合使腫瘤逃避免疫監(jiān)控。阻斷PD-1/PD-L1抑制通路可以激活T細(xì)胞，釋放炎癥因子和細(xì)胞毒性顆粒，清除腫瘤細(xì)胞。Lesokhin等使用PD-1抑制劑納武利尤單抗單藥治療27例RRMM患者，其中17例患者達(dá)到病情穩(wěn)定（stable disease，SD）。Ribrag等使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗單藥治療30例RRMM患者，其中17例獲得SD，由此可見，PD-1抑制劑單藥治療RRMM的結(jié)果并不令人滿意，需要聯(lián)合用藥來提高其療效。Usmani等將294例RRMM患者依據(jù)來那度胺+地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗隨機分為兩組，聯(lián)合帕博利珠單抗組（n=149）中54%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，4%患者發(fā)生治療相關(guān)性死亡；不聯(lián)合組（n=145）中39%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，1%患者發(fā)生治療相關(guān)死亡，表明無論是單藥還是聯(lián)合用藥療效均不好，需要進(jìn)一步研究。有研究認(rèn)為ICI主要是影響了腫瘤微環(huán)境，并不能直接殺死MM細(xì)胞。因此，進(jìn)一步研究檢查點抑制劑在RRMM中具體機制、如何聯(lián)合以及使用時機仍然是目前需要面對的問題。

4 嵌合抗原受體 T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法

CAR-T細(xì)胞療法是將自身的T細(xì)胞于體外進(jìn)行基因修飾后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)而殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法成功的最重要的決定性因素之一是靶抗原的特異性，CAR-T細(xì)胞療法靶抗原包括B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）、CD19、CD56、CD138、信號淋巴細(xì)胞活化分子家族7（signaling lymphocytes activating molecule factor 7，SLAMF7）、CD38、免疫球蛋白 k輕鏈、CD44v6、CD229以及G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型（G protein-coupled receptor 5D，GPRC5D）。

靶向CD19的CAR-T治療在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中有很好的療效，但由于CD19在MM的惡性漿細(xì)胞上很少表達(dá)，因此靶向CD19的CAR-T在MM臨床應(yīng)用中受到限制。BCMA是一種Ⅲ型跨膜糖蛋白，高表達(dá)于MM細(xì)胞，其上調(diào)促進(jìn)MM細(xì)胞生長，而下調(diào)抑制MM細(xì)胞增殖。Brudno等研究的BCMA-CART治療中，16例RRMM患者接受了最高劑量9×10/kg的BCMACART細(xì)胞輸注，結(jié)果顯示，ORR為81%，2例sCR、8例VGPR、3例PR，主要不良反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征，3級或4級細(xì)胞因子釋放綜合征與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，提示靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞治療MM療效有較大應(yīng)用前景。

但隨著疾病進(jìn)展，抗原逃逸導(dǎo)致部分接受單抗原CAR-T治療后的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。為進(jìn)一步提高CAR-T的靶向性，降低疾病復(fù)發(fā)率，復(fù)合CAR成為新的方向。Chen等報道了具有抗BCMA和抗CS1兩種CAR的CAR-T細(xì)胞，實驗證實其在體外及小鼠模型中較普通CAR-T細(xì)胞能更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，表明復(fù)合CAR在治療RRMM可能具有更高的反應(yīng)率。盡管CAR-T療效優(yōu)于現(xiàn)有的其他治療方案，但其確切的有效性及安全性仍需要等待后續(xù)的臨床試驗結(jié)果。兩次CAR-T或復(fù)合CAR-T也需要以單靶點CAR-T為對照的研究，探討其在療效及安全性是否具有優(yōu)越性。

5 雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）

與單克隆抗體相比，BsAb能夠識別一種抗原的兩個表位或兩種抗原。在RRMM中，BsAb最常見的是一部分與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3抗原結(jié)合，另一部分與MM細(xì)胞上表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，如BCMA、CD38、GPRC5D、Fc受體同系物5（Fc receptor like-5，F(xiàn)cRH5），使 T細(xì)胞重定向識別、殺死腫瘤細(xì)胞。

AMG420可以靶向BCMA和CD3，使BCMA陽性MM細(xì)胞和CD3陽性T細(xì)胞交聯(lián)，促進(jìn)T細(xì)胞活化，各種細(xì)胞因子釋放，形成溶細(xì)胞突觸釋放細(xì)胞毒性顆粒，進(jìn)而裂解BCMA陽性MM細(xì)胞。Hipp等研究結(jié)果顯示，在人骨髓瘤細(xì)胞異種移植小鼠模型中AMG420以0.5 mg/（kg·d）的劑量導(dǎo)致10只小鼠中6只連續(xù)出現(xiàn)腫瘤縮小，并延長了其生存期。Costa等在Ⅰ期臨床試驗中共納入19例RRMM患者，中位年齡64歲，平均接受過6線治療，使用AMG420≥6 mg治療的12例患者中有10例獲得了PR及以上，58.3%（7/12）患者達(dá)到VGPR或更高，33.3%（4/12）患者為sCR；75.0%（9/12）患者實現(xiàn)了微小殘留病灶陰性；80%患者治療期間出現(xiàn)的不良事件為3～4級，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、感染；約90%的患者出現(xiàn)1級或2級細(xì)胞因子釋放綜合征，通過減量或輸注前使用地塞米松而緩解。目前研究除靶向T細(xì)胞外，靶向NK細(xì)胞以及適合RRMM的三特異性抗體也有望被開發(fā)。

6 其他新型藥物機制

6.1 B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）抑制劑

t（11；14）是MM患者中最常見的染色體易位，于15%～20%的新診斷MM患者可見，且Bcl-2表達(dá)水平較高。維奈托克可靶向抑制Bcl-2的生物功能，促進(jìn)Bcl-2高表達(dá)的骨髓瘤細(xì)胞凋亡。Kumar等口服維奈托克單藥治療30例t（11；14）染色體易位的RRMM患者Ⅰ期研究中，61%患者對硼替佐米和來那度胺治療效果欠佳，76%患者接受過自體造血干細(xì)胞移植，劑量最高達(dá)1200 mg，ORR為40%，其中27%患者達(dá)到VGPR或更好療效。最常見的不良事件為輕中度胃腸道毒性和3/4級血液學(xué)毒性，均可控，無需停藥。由此可證明維奈托克單藥在t（11；14）RRMM患者治療中具有可接受的安全性和較為明確的抗骨髓瘤活性。

6.2 核輸出蛋白1（exportin 1，XPO 1）抑制劑

塞利尼索是一種XPO-1抑制劑，與目前的抗MM藥物具有完全不同的作用機制。塞利尼索可通過特異性抑制XPO1，減少核內(nèi)腫瘤抑制蛋白輸出，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。XPO-1抑制劑聯(lián)合地塞米松于2019年7月3日被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療RRMM。Chari等給予122例RRMM患者每周2次口服塞利尼索（80 mg）+地塞米松（20 mg）的臨床試驗中，既往接受治療的中位線數(shù)為7線，88%患者從篩查到開始治療腫瘤負(fù)荷增加了約22%，32%患者肌酐清除率低于60 ml/min，結(jié)果顯示，26%的患者達(dá)到PR或者更好，39%的患者達(dá)到微小緩解（minimal response，MR）或更好，中位緩解時間為4.4個月，中位PFS為3.7個月，中位OS為8.6個月。治療期間出現(xiàn)的最常見不良事件是血小板減少、疲勞、惡心和貧血。對癥支持治療后，如血小板生成素受體激動劑、粒細(xì)胞集落刺激因子、營養(yǎng)支持、精神安慰等，均可降低不良事件的發(fā)生率或縮短持續(xù)時間。

6.3 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）

把單克隆抗體藥物的高特異性與細(xì)胞毒藥物的高活性相結(jié)合制得抗體偶聯(lián)藥物ADC。依靠抗體靶向結(jié)合MM細(xì)胞上的抗原后，ADC藥物被MM細(xì)胞內(nèi)吞后在溶酶體中分解，釋放出細(xì)胞毒藥物來破壞DNA或阻止MM細(xì)胞分裂。上文已述BCMA是免疫療法的良好靶標(biāo)，抗BCMA單克隆抗體與細(xì)胞毒藥物抗微管蛋白化合物通過偶聯(lián)形成ADC藥物GSK2857916。GSK2857916還能誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC和ADCP。Trudel等將GSK2857916以3.40 mg/kg治療35例RRMM患者，ORR為60.0%，中位PFS期為12.0個月，所有患者至少出現(xiàn)一次不良事件，最常見的不良事件是血小板減少、視力模糊、咳嗽，11%患者因不良事件退出研究，66%患者因不良事件導(dǎo)致劑量減少。

7 小結(jié)與展望

根據(jù)患者年齡、體質(zhì)狀態(tài)、并發(fā)癥、細(xì)胞遺傳學(xué)、腫瘤負(fù)荷、成本等來決定RRMM的治療是移植還是多藥聯(lián)合。首次臨床復(fù)發(fā)后，對來那度胺治療效果欠佳的患者應(yīng)接受硼替佐米或伊沙佐米為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合。對硼替佐米治療效果欠佳的患者應(yīng)接受來那度胺為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案如來那度胺或泊馬度胺+地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗、埃羅妥珠單抗。對來那度胺和硼替佐米雙重難治的患者可以選擇以泊馬度胺為基礎(chǔ)的雙藥、三藥聯(lián)合和達(dá)雷妥尤單抗單一療法。多次臨床復(fù)發(fā)患者可以選擇CAR-T、雙特異性抗體、核輸出蛋白抑制劑等臨床試驗，但是絕大多數(shù)的MM患者最終難以避免病情進(jìn)展或者復(fù)發(fā)的結(jié)局。除此之外還有肽鉸鏈烷化劑Melflufen、CAR-NK細(xì)胞免疫療法、組蛋白去乙?；种苿┑取Ｃ庖咧委煂⒗^續(xù)推動更多臨床試驗的開展，為MM患者的治療提供新希望。