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腫瘤分子標(biāo)志物在膀胱癌診斷中的研究進(jìn)展

2021-11-11 10:42李成文劉暢
癌癥進(jìn)展 2021年23期

李成文,劉暢

天津市第四中心醫(yī)院泌尿外科,天津 300140

膀胱癌是一種發(fā)病率較高的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,病因較為復(fù)雜,目前尚未明確,遺傳原因、長(zhǎng)期吸煙或者接觸致癌物質(zhì)均為致病原因。膀胱癌的臨床癥狀主要包括尿頻、血尿、尿痛等膀胱刺激綜合征,由于膀胱癌早期癥狀不明顯,難以引起患者重視,因此在確診時(shí)大量患者已處于中晚期,導(dǎo)致疾病預(yù)后情況較差。膀胱癌的種類包括膀胱尿路上皮癌、膀胱腺癌等,不同程度的腫瘤臨床一般采取不同的檢查及治療方式。腫瘤分子標(biāo)志物是可以反映腫瘤在機(jī)體內(nèi)存在情況的觀察指標(biāo),在健康人體內(nèi)幾乎不存在,而在惡性腫瘤患者的機(jī)體內(nèi),可以檢測(cè)到較高含量,腫瘤分子標(biāo)志物的含量高低可以反映腫瘤的性質(zhì),可以幫助診斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展情況,部分腫瘤分子標(biāo)志物檢查方法對(duì)患者傷害較小,易被患者接受。

1 膀胱癌診斷歷史

膀胱鏡是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域診斷疾病內(nèi)鏡的開端,起始于19世紀(jì),從清朝末期至民國(guó)期間,在世界廣泛使用的膀胱鏡開始傳入國(guó)內(nèi),其功能不僅可以診斷膀胱癌,也可用于診斷泌尿系統(tǒng)其他疾病,主要使用的型號(hào)有Nitze-Leiter膀胱鏡、Young氏膀胱鏡等。Nitze-Leiter膀胱鏡使用電力光源,降溫使用冷水,是現(xiàn)代膀胱鏡的先驅(qū)模型。在當(dāng)時(shí)的年代,膀胱鏡屬于精密儀器中的一類,在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受重視,隨后,國(guó)內(nèi)泌尿外科界開始大力發(fā)展膀胱鏡的應(yīng)用,1970年后,冷光源技術(shù)與光纖技術(shù)使得國(guó)內(nèi)內(nèi)鏡的發(fā)展取得明顯進(jìn)步,同時(shí),膀胱鏡的應(yīng)用也得到了顯著進(jìn)展。

2 腫瘤分子標(biāo)志物在膀胱癌診斷中的應(yīng)用

2.1 腫瘤分子標(biāo)志物的理論基礎(chǔ)

膀胱癌發(fā)生時(shí),染色體結(jié)構(gòu)異常十分常見,不同類型膀胱癌染色體突變的類型也不同,早期膀胱癌的發(fā)生與9號(hào)染色體關(guān)系密切,然而早期膀胱癌缺少特異性癥狀,因此患者在確診時(shí),往往已達(dá)到疾病中期,早期膀胱癌的病理改變難以被檢查到,因此染色體異常對(duì)診斷膀胱癌具有十分顯著的臨床意義。據(jù)Ichikawa等研究報(bào)道,人體中18號(hào)染色體的缺失已成為膀胱癌發(fā)病的初始基因事件,在此染色體的遠(yuǎn)端區(qū)域,是膀胱癌的發(fā)病潛在位點(diǎn),因此將18號(hào)染色體作為檢測(cè)膀胱癌的指標(biāo)。除此之外,13號(hào)染色體也被認(rèn)為與膀胱癌的發(fā)生顯著相關(guān)。腫瘤的發(fā)生與各基因的表達(dá)呈顯著相關(guān),原癌基因中的表皮生長(zhǎng)因子受體可被原癌基因c-erbB模擬進(jìn)行工作,在機(jī)體未收到外來刺激時(shí),也可以使靶蛋白發(fā)生酪氨酸激酶反應(yīng),使得細(xì)胞核內(nèi)可以持續(xù)接受增生信號(hào),使細(xì)胞過度增生,除此之外,高表達(dá)的人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因也可以導(dǎo)致人體發(fā)生膀胱癌。p53是抑癌基因中的一種,它的突變被認(rèn)為與膀胱癌的發(fā)生有密切關(guān)系,突變型p53編碼的p53蛋白比正常p53蛋白半衰期長(zhǎng),所以在檢測(cè)時(shí)只有突變后的p53編碼的p53蛋白可以被檢測(cè)到,p53蛋白可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程。

2.2 腫瘤分子標(biāo)志物檢查的研究進(jìn)展

腫瘤分子標(biāo)志物檢查的應(yīng)用至今已有150多年,此技術(shù)的發(fā)展包括放射免疫顯像、熒光原位雜交、免疫組織化學(xué)、熒光標(biāo)記探針的免疫熒光測(cè)定、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等,用于分子標(biāo)志物檢查的技術(shù)較多,但應(yīng)用于臨床的只有幾種,包括酶促化學(xué)反應(yīng)染色的免疫細(xì)胞化學(xué)、免疫組織化學(xué)等,基本應(yīng)用于腫瘤組織病理診斷,其他各類檢測(cè)手段用于定位診斷、指導(dǎo)外科手術(shù)等不同工作中。在20世紀(jì)90年代后期,計(jì)算機(jī)應(yīng)用在醫(yī)學(xué)界普及,人類基因組測(cè)序也逐漸實(shí)現(xiàn),發(fā)展準(zhǔn)確、效率高的測(cè)定方法成為重要任務(wù)。臨床選擇先進(jìn)的儀器及檢測(cè)技術(shù)后,檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性也得到了明顯提升,但在檢測(cè)中依然存在許多因素影響檢測(cè)結(jié)果,例如患者的準(zhǔn)備工作,標(biāo)本的采集、運(yùn)送過程均需嚴(yán)格遵循相關(guān)規(guī)定,送檢人員應(yīng)與檢測(cè)人員嚴(yán)密配合;掌握不同檢測(cè)技術(shù)之間的不同及各檢測(cè)方法的局限性也是監(jiān)測(cè)重點(diǎn),早期膀胱癌患者指標(biāo)與健康人群的差異需要仔細(xì)甄別;標(biāo)本的保存方法及時(shí)間也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果,血清分離時(shí)間過長(zhǎng)、患者在檢查前是否用藥,都是檢測(cè)人員應(yīng)考慮的影響因素。腫瘤分子標(biāo)志物的正常參考范圍取決于使用儀器、技術(shù),以及制定參考值范圍時(shí)采集的人群分布情況,不同年齡、性別的人群,腫瘤的性質(zhì)不同均會(huì)使檢測(cè)指標(biāo)上下浮動(dòng),最好對(duì)同一患者進(jìn)行不同腫瘤階段、治療前后腫瘤分子標(biāo)志物水平檢測(cè),以獲得最準(zhǔn)確數(shù)值。

2.3 腫瘤分子標(biāo)志物在膀胱癌診斷、預(yù)后和復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

核基質(zhì)蛋白22存在于人的尿液中,是診斷膀胱癌的依據(jù),由于腫瘤細(xì)胞異常增殖且非?;钴S,在細(xì)胞凋亡過程中,可在患者尿液中檢測(cè)到。在一定程度上,該分子可反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況。有研究證實(shí),患者尿液中核基質(zhì)蛋白22的含量可作為診斷膀胱癌的腫瘤分子標(biāo)志物。

膀胱腫瘤相關(guān)抗原檢測(cè)可提高篩選患者早期腫瘤的診斷能力,配合膀胱鏡檢查,可對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)情況進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和預(yù)測(cè),該抗原的檢測(cè)方法簡(jiǎn)單,靈敏度較高,具有較高的診斷價(jià)值。

細(xì)胞角質(zhì)蛋白19作為分子質(zhì)量較高的蛋白質(zhì),當(dāng)惡性腫瘤存在時(shí),蛋白酶對(duì)細(xì)胞的降解使其進(jìn)入血液中,在血液中可檢測(cè)其含量升高。有研究發(fā)現(xiàn),通過對(duì)其檢測(cè),對(duì)于復(fù)發(fā)的患者,靈敏度不高,因此,該分子可作為診斷膀胱癌的指標(biāo),但不能作為預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。

端粒酶是一種蛋白酶,也是基本的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶,可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端,把DNA復(fù)制損失的端粒填補(bǔ)起來,使端粒修復(fù)延長(zhǎng),使其不會(huì)因細(xì)胞分裂損耗,增加細(xì)胞分裂次數(shù)。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制,在腫瘤中被重新激活,從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。經(jīng)研究證實(shí),膀胱癌患者尿液中均可表達(dá)端粒酶的活性,對(duì)膀胱癌的診斷靈敏度和特異度均較高,尤其對(duì)于原位癌患者的診斷價(jià)值非常高,準(zhǔn)確度也較高,而在膀胱癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)檢測(cè)中,假陽(yáng)性率較高,高達(dá)23%左右,主要出現(xiàn)在良性尿路疾病中。

miRNA是一類廣泛存在于生物機(jī)體內(nèi)的小RNA,與抑癌和促癌顯著相關(guān)。有研究表明,在膀胱癌患者的血液和尿液中,miRNA的表達(dá)與健康人不同,因此可通過檢測(cè)miRNA是否在血液或尿液中存在高表達(dá)情況來判斷患者是否發(fā)生早期膀胱癌,不同miRNA序列在不同分期膀胱癌中的表達(dá)也存在不同,通過提取RNA實(shí)驗(yàn),得出miRNA-143/145高表達(dá)與疾病的侵襲情況顯著相關(guān),且可對(duì)早期膀胱癌的進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測(cè),這一發(fā)現(xiàn)可對(duì)診斷膀胱癌的方法提供新思路。

以上分子可作為膀胱癌患者的診斷、預(yù)后和復(fù)發(fā)指標(biāo),但與膀胱鏡檢查相比,這些分子的檢測(cè)都會(huì)存在差異性,會(huì)因?yàn)楦鞣N因素導(dǎo)致診斷的失誤,而膀胱鏡檢查可直觀觀察患者的膀胱,可區(qū)分膀胱壁突起是真正病變還是黏膜褶皺,對(duì)于懷疑病變的部位,可直接取活檢。

2.4 腫瘤分子標(biāo)志物診斷膀胱癌的方法

臨床醫(yī)師及檢測(cè)人員應(yīng)對(duì)核基質(zhì)蛋白22、膀胱腫瘤相關(guān)抗原、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19、端粒酶、miRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷、治療、預(yù)后關(guān)系進(jìn)行掌握,檢查的標(biāo)本采集包括實(shí)體腫瘤、細(xì)胞、血液、尿液等,采集腫瘤標(biāo)本,病理科實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病理組織活檢。組織活檢的目的是明確腫瘤性質(zhì),查明腫瘤侵犯范圍及基因突變情況,如果合并基因突變情況,應(yīng)使用腫瘤靶向藥物治療,目前基因突變導(dǎo)致的惡性腫瘤,靶向藥物是作用明顯的治療方法。采集血液時(shí),應(yīng)注意采集空腹靜脈血,混勻后37℃溫水浴放置10 min,以2000 r/min離心20 min,取上清液,獲取血漿miRNA及其他分子,使用磁珠法及其他多種方法提取循環(huán)血中的miRNA。目前臨床常用循環(huán)miRNA定量檢測(cè)方法有免疫放射法、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)法等,使用血漿miRNA作為檢測(cè)對(duì)象的優(yōu)點(diǎn)包括血漿miRNA可通過抽血獲得,對(duì)患者損傷較小,血漿miRNA檢測(cè)結(jié)果較為準(zhǔn)確,不易被其他因素影響。對(duì)于膀胱癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),還是以膀胱鏡檢查和活檢為準(zhǔn)。

3 小結(jié)

膀胱癌在惡性腫瘤中較為常見,類型多樣,包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等,膀胱癌在最早可無癥狀出現(xiàn),且由于發(fā)病者以年齡較大者居多,因此多數(shù)患者不能察覺疾病發(fā)展,在確診時(shí)大多處于中晚期,疾病預(yù)后較差。膀胱癌診斷方法多樣,包括B超檢查、尿常規(guī)檢查等,確診需要膀胱鏡檢查或細(xì)胞活檢,細(xì)胞活檢會(huì)給患者帶來較大傷害,且存在假陰性可能,因此臨床需要高靈敏度、高準(zhǔn)確度的檢測(cè)方法。由于患者機(jī)體內(nèi)腫瘤發(fā)生時(shí),基因會(huì)發(fā)生突變,因此檢測(cè)腫瘤分子標(biāo)志物具有診斷膀胱癌的臨床價(jià)值。

以往臨床使用的包括內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查在內(nèi)的多種檢查方式發(fā)展迅速,在腫瘤診斷中具有明顯優(yōu)勢(shì),在一些疾病的確診中成為不可替代的方法,但也仍然存在多種腫瘤疾病需要病理學(xué)檢查才能確診,腫瘤的生長(zhǎng)情況、侵襲程度在經(jīng)過明確檢查后才能得到,臨床需要真實(shí)、準(zhǔn)確的診斷方式,才可能為患者采取最適合的治療方法。目前的病理學(xué)診斷在逐漸擴(kuò)展至分子領(lǐng)域,從分子的角度認(rèn)識(shí)腫瘤的生物學(xué)特性,從基因的水平判斷疾病的發(fā)生,從多角度結(jié)合多種結(jié)果和規(guī)律去探尋腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的準(zhǔn)確度,比較不同檢測(cè)方式的優(yōu)缺點(diǎn),采用互補(bǔ)的模式提高對(duì)膀胱癌的診斷特異度。最終,腫瘤分子標(biāo)志物的檢測(cè)將成為膀胱癌檢測(cè)中不可或缺的一項(xiàng)指標(biāo)。

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