張達旻，唐莉莉，朱正權，夏海成

小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤(dysplastic cerebellar gangliocytoma)又稱Lhermitte-Duclos病(Lhermitte-Duclos disease，LDD)，是一種罕見的小腦神經(jīng)節(jié)細胞過度增生所致的顱內(nèi)占位性病變。近年來，越來越多的研究認為LDD是Cowden綜合征(Cowden’s syndrome)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[1]。Cowden綜合征，又稱多發(fā)性錯構瘤-腫瘤綜合征，是一種以皮膚黏膜病變、系統(tǒng)性錯構瘤、高發(fā)乳腺、甲狀腺和生殖器官惡性腫瘤為特征的常染色體顯性遺傳疾病。因LDD和Cowden綜合征較罕見，如對其臨床、影像學、病理特征表現(xiàn)認識不足，往往會造成誤診。新疆醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院2017年2月收治1例經(jīng)手術及病理檢查證實的LDD合并Cowden綜合征患者。本研究對該例患者的臨床資料進行回顧分析，并復習相關文獻，探討LDD合并Cowden綜合征的臨床、影像學、病理學特征，以提高對該病的認識及診斷水平。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患者，女，46歲，“發(fā)現(xiàn)右側乳腺腫塊半個月”于2017年2月22日入院?；颊邿o明顯顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)；既往史：約30歲出現(xiàn)雙手、足、頸部丘疹(圖1)，腋下皮膚贅生物。查體：右乳外上象限可觸及1個大小約18.0 mm×6.0 mm的腫塊，質地硬，界限不清，活動度佳，無局部皮膚粘連，未與胸壁固定，不伴有乳頭溢液；右腋下可觸及數(shù)個腫大淋巴結；雙手、足、頸部可見丘疹，腋下可見多發(fā)條棒狀贅生物，長約0.5～1 cm，直徑約3 mm；反應略遲鈍，未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙體征。

1.2 實驗室檢查 B超檢查示：甲狀腺多發(fā)結節(jié)病變，結節(jié)性甲狀腺腫可能；雙側乳腺增生，右乳實性腫物(乳腺癌可能)；右鎖骨上、右腋下淋巴結腫大；慢性膽囊炎并膽囊多發(fā)結石；肝臟、脾臟、胰腺、雙腎、子宮、雙側附件區(qū)未見占位性病變。乳腺腫塊穿刺病理檢查示：左乳腫塊纖維組織增生，大汗腺化生；右乳腫塊浸潤性乳腺癌(圖2)；免疫組化：右乳腫塊，ER(2+，90%)、PR(3+，90%)、Her-2(1+)、Ki-67(40%)、AR(2+，90%)。

1.3 影像學檢查

1.3.1 胸部CT 右乳病變，考慮乳腺癌；右側腋窩、右側胸大小肌之間多發(fā)腫大淋巴結，右側胸壁結節(jié)，雙肺多發(fā)結節(jié)，提示轉移瘤；左乳結節(jié)，考慮良性病變，纖維腺瘤可能；結節(jié)性甲狀腺腫可能；膽囊結石；脾臟多發(fā)結節(jié)，轉移瘤待排；肝臟結節(jié)(圖3)。

A：右側乳腺癌； B：左乳纖維腺瘤； C：肝臟結節(jié)； D：脾臟結節(jié)，考慮轉移灶； E：結節(jié)性甲狀腺腫，可見鈣化； F：肺部多發(fā)結節(jié)，考慮轉移灶(箭頭所指)圖3 胸部CT檢查結果

1.3.2 腦部MRI與CT MRI檢查示：左側小腦半球可見一類圓形腫塊影，呈稍長T1稍長T2信號，壓水像呈等/稍高信號，內(nèi)部亦可見長T1長T2信號(圖2A、B)，壓水像呈低信號，邊界尚清(圖2C、D)，大小約64.1 mm×56.0 mm×46.1 mm；增強掃描病灶無明顯強化(圖4F、G)，其上部可見一血管樣強化影(圖4G)；小腦扁桃體下移，超過枕骨大孔約11.5 mm；第四腦室明顯受壓、變形，幕上腦室略擴張；中線結構居中。顱腦CT示，左側小腦半球低密度影，轉移瘤不除外(圖4H)。影像學診斷為左側小腦半球占位，考慮以下可能：(1)髓母細胞瘤；(2)低級別膠質瘤 ；(3)血管母細胞瘤；(4)轉移瘤，其他不除外，并小腦扁桃體疝形成。

1.4 術中表現(xiàn)及病理學檢查 經(jīng)多學科討論，考慮患者為乳腺癌晚期表現(xiàn)，顱內(nèi)轉移瘤待排除，因病灶巨大、占位效應明顯，建議手術治療。開顱手術中，見硬膜張力較高，顱內(nèi)壓明顯增高；病變外觀呈瓷白色，血供不豐富，邊界不清；切除部分變性小腦皮質后，見一畸形小腦皮質逆行生長(圖5A)，長入腦實質內(nèi)并使小腦實質形成腔隙，切除畸形生長的小腦皮質及部分變性小腦組織后小腦壓力恢復正常；因病變界限不清，未行全切。術后常規(guī)病理檢查示：灰白灰紅碎組織一堆，總體積6.0 cm×4.0 cm×1.3 cm，部分表面見溝回結構，切面實性，灰白、灰紅色，質軟；顯微鏡下見腫瘤細胞呈圓形，部分細胞呈空泡狀，細胞有異型，核仁明顯，未見明顯核分裂像(圖5B、C)，組織形態(tài)考慮為節(jié)細胞膠質瘤。免疫組化：膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)(+)(圖5G)，NSE(+)(圖5D)，S-100(+)(圖5E)，Syn(+)(圖5F)，P53(-)，CD34(血管+)，Ki-67(1%+)。進一步復習相關文獻資料，結合患者的體征、影像學表現(xiàn)，與病理科醫(yī)師溝通后，反復看免疫組化切片，明確為GFAP膠質纖維背景(+)(圖5G)、GFAP腫瘤細胞(-)(圖5H)；診斷為小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤。結合Cowden綜合征診斷標準，確診為小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細胞瘤合并Cowden綜合征。追問患者無家族史，因條件所限，未行人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphate and tension homology deleted on chromsome ten gene, PTEN基因)檢查。

A：術中所見，病變畸形生長于小腦皮層下方； B：病理檢查示，五角星示分子層，過度髓鞘化而增厚，三角形示顆粒細胞層，見節(jié)細胞增生(HE染色，×40)； C：過度增生的節(jié)細胞，呈圓形、橢圓形，形態(tài)不一，核仁明顯(HE染色，×100)； D：免疫組化染色示，腫瘤細胞NSE陽性(×200)； E：S-100陽性(×100)； F：Syn陽性(×200)； G：膠質纖維背景GFAP陽性(×40)； H：腫瘤細胞GFAP陰性(×200)圖5 術中所見及病理、免疫組化檢查結果

1.5 術后治療及隨訪 考慮患者為乳腺癌Ⅳ期，雙肺轉移，根據(jù)病情，在小腦病變切除術后，于2017年3月30日—7月31日給予TA方案化療6周期(多西他賽120 mg靜脈滴注D1+表柔比星120 mg泵入D1)，后持續(xù)給予戈舍瑞林去勢治療及來曲唑片內(nèi)分泌治療至2017年12月6日。隨訪至今患者的病情穩(wěn)定，未見乳腺癌、小腦病變進展。術后9個月復查胸部CT示，肺部、肝臟、脾臟的結節(jié)未見明顯變化(圖6)，考慮為結節(jié)性病變?；颊叩念^圍60 cm?；颊哂幸慌?，16歲，目前無皮膚黏膜病變及乳腺異常。

A：肺部； B：肝臟； C：脾臟，各臟器的結節(jié)性病變均無明顯變化(箭頭所指)圖6 術后9個月復查胸部CT結果

2 討 論

2.1 臨床特點 LDD于1920年由Lhermitte和Duclos首次報道，因發(fā)現(xiàn)患者小腦葉異常增寬伴異常的神經(jīng)節(jié)細胞而命名[2]。在WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，LDD位于神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-膠質腫瘤中，腫瘤性質為良性Ⅰ級[3]。但其發(fā)病機制尚不明確，LDD究竟是良性腫瘤、錯構瘤、先天性畸形一直存在爭論。自Padberg等[4]首次認識到Cowden綜合征與LDD的關系，越來越多的研究表明LDD是Cowden綜合征在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)[1]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在遺傳/家族高風險評估-乳腺癌和卵巢癌指南(2017年第2版)中，成人LDD是診斷Cowden綜合征的一個標準[5]。另外，基于大部分LDD與Cowden綜合征具有相同的分子學基礎，即PTEN基因突變，LDD更傾向于錯構瘤起源。

LDD可發(fā)病于嬰兒至老年各年齡段，以中青年為主，30～40歲為發(fā)病高峰期，無明顯性別差異。其進展緩慢，臨床表現(xiàn)不典型，往往以后顱窩占位引起的顱內(nèi)壓增高及共濟失調(diào)表現(xiàn)為主；當腫瘤壓迫第四腦室阻塞腦脊液循環(huán)，可因急性腦積水出現(xiàn)癥狀。Cowden綜合征為全身系統(tǒng)性疾病，有8項主要診斷標準和11項次要診斷標準[5]，皮膚黏膜病變、巨頭征、體表腫物(乳腺腫塊、甲狀腺腫塊)易于發(fā)現(xiàn)，需引起重視，積極完善全身系統(tǒng)檢查，以明確診斷。由于LDD與Cowden綜合征的密切關系，Cowden綜合征的發(fā)現(xiàn)往往是LDD診斷的關鍵，具有特異性。本例患者約30歲出現(xiàn)雙手、足、頸部丘疹，腋下皮膚贅生物，巨頭征不明顯(頭圍60 cm，仍大于58 cm)，自我發(fā)現(xiàn)右側乳腺腫塊，超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)、左乳纖維增生；另外，右側乳腺腫塊活檢病理檢查明確為浸潤性乳腺癌，符合Cowden綜合征的診斷。當MRI與CT檢查發(fā)現(xiàn)左側小腦半球占位，應考慮LDD的可能；但是，由于對LDD的臨床特點缺乏認識，并且患者又患有右側乳腺癌，開始診斷考慮為顱內(nèi)轉移瘤的可能。

當然，并非所有的LDD均存在典型的Cowden綜合征的表現(xiàn)，尤其是兒童LDD患者，往往未能發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變，而考慮與成人LDD存在不同的腫瘤生物學行為[6]。但對懷疑LDD的患者，需重視全身系統(tǒng)檢查，提高確診率；對確診為LDD而沒有典型Cowden綜合征的患者，需在后期隨訪過程中，積極注意甲狀腺、乳腺、泌尿生殖系統(tǒng)的查體，以期及時發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤；對患者的直系親屬，同樣需注意體檢篩查。

2.2 影像學表現(xiàn) 虎紋征、增強掃描病灶不強化是LDD患者的MRI獨特表現(xiàn)，是具有不典型臨床征象的LDD診斷的有力補充，可以作為肯定的術前診斷及鑒別診斷依據(jù)?；⒓y征，即在MRI上以長T1長T2信號為主，其間交錯有等T1等T2信號，呈分層狀條紋樣影像[7]，故又稱為條紋征、疊瓦征、掌紋征。病變往往發(fā)生于一側小腦半球，與正常側小腦葉片樣結構相比(橫行排列)，其條紋狀結構呈增厚的不規(guī)則排列(斜行或縱行)；病變邊界清晰，占位效應明顯，無明顯瘤周水腫表現(xiàn)。在CT上病灶呈低密度影改變，有報道病變可以出現(xiàn)鈣化[8]；因后顱窩偽影的出現(xiàn)，CT在診斷上具有局限性。本例患者術前MRI檢查顯示有相似的典型影像特征，但因對LDD的影像學特征表現(xiàn)認識不足，而未能在術前診斷。

LDD因在MRI增強掃描不強化易與常見的小腦腫瘤相鑒別，如髓母細胞瘤、室管膜瘤、血管母細胞瘤、轉移瘤、毛細胞型星形細胞瘤；但重點需要與以下疾病相鑒別[9]。(1)節(jié)細胞膠質瘤(ganglioglioma，GG)，兒童、青少年多發(fā)，多見于顳葉、額葉，影像學表現(xiàn)為囊實性占位，邊界不清，可出現(xiàn)鈣化，增強掃描可見環(huán)形強化。(2)胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNT)，發(fā)病年齡往往在20歲以下，有長期難以控制的癲癇發(fā)作史，顳葉、額葉多見，典型DNT在MRI上常呈倒三角，以囊性為主，邊界清晰，無瘤周水腫，出血、鈣化少見，增強掃描無明顯強化。(3)嬰兒促纖維增生型節(jié)細胞膠質瘤(desmoplastic infantile ganglioglioma，DIG)，多見于1歲以內(nèi)嬰兒，額葉多見，易囊變，囊壁結節(jié)強化明顯。(4)小腦半球腦梗死，中老年多見，一般有急性發(fā)病癥狀，病變分布與責任血管供應區(qū)相一致，無典型條紋改變，初期無明顯占位效應，增強無強化，后期可見腦回樣強化。(5)腦炎，多有感染病史及中毒癥狀，腦組織水腫明顯，增強可有強化。有研究[10-12]報道在功能MRI上的表現(xiàn)可進一步作為診斷依據(jù)，目前較為統(tǒng)一的觀點有：(1)MRS表現(xiàn)為Cho升高、NAA下降不明顯，NAA/Cho往往并不倒置，出現(xiàn)Lac峰；(2)DWI上多呈略高信號，ADC圖顯示水彌散無干擾；(3)PWI表現(xiàn)為高灌注表現(xiàn)；(4)SWI可見小葉間深靜脈顯示，可能是部分LDD強化的基礎。另外，在PET-CT、PET-MRI上可見LDD存在葡萄糖高代謝表現(xiàn)。本例患者在DWI和ADC上有相似表現(xiàn)，增強掃描可見一血管樣強化影，與SWI表現(xiàn)相符。

2.3 病理特點 術中若發(fā)現(xiàn)小腦畸形生長、粗大的腦溝回樣病變結構可有助于LDD的診斷，病變嵌入表面腦回深部，灰白色，呈膠凍樣。整體而言，病變外觀呈瓷白色，血運不豐富，與周圍正常腦組織界限不清，手術全切困難。病變組織鏡下所見須與正常小腦皮層結構相比較，注意形態(tài)結構的演變有助于明確診斷。正常小腦皮層由外向內(nèi)分別為分子層、浦肯野細胞層(小腦節(jié)細胞層)、顆粒細胞層，深部為小腦白質。LDD的分子層因過度髓鞘化而增寬，浦肯野細胞層消失，顆粒細胞層出現(xiàn)大量的發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)細胞而增厚，中央白質萎縮而減少，因脫髓鞘而呈裂隙樣腔隙[9]。單純鏡下所見需要與GG相鑒別，GG因具有腫瘤性膠質混合成分而命名，根據(jù)膠質成分的組織學分級可劃分為WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，因膠質成分的出現(xiàn)，GG結構相對復雜；而LDD以發(fā)育不良的神經(jīng)節(jié)細胞成分為主，膠質細胞成分較一致，無異型性[13]。LDD的免疫組化中，腫瘤細胞NeuN、Syn、S-100、NSE陽性提示為神經(jīng)節(jié)細胞起源，腫瘤細胞GFAP陰性提示非膠質細胞起源。國內(nèi)有少數(shù)報道腫瘤細胞GFAP(+),易誤診為GG；需要注意鑒別其是腫瘤細胞內(nèi)表達陽性[14]，還是膠質纖維背景染色陽性[13]，以明確診斷。本例患者的免疫組化出現(xiàn)相似問題，經(jīng)反復閱片，確定為腫瘤細胞內(nèi)GFAP(-)、膠質纖維背景(+)，表明腫瘤細胞為節(jié)細胞起源，而非膠質細胞起源。

2.4 診斷與治療 LDD常常合并有Cowden綜合征表現(xiàn)，具有典型的影像學特征及獨特的病理學表現(xiàn)；掌握以上特點，LDD的診斷并不困難。治療上，對于具有明顯的顱內(nèi)壓增高及腦積水、小腦扁桃體疝等影像學表現(xiàn)的患者，建議積極予以手術治療；由于LDD邊界不清，手術全切困難，對于無明顯癥狀的患者可隨訪觀察。隨訪觀察中須注意對患者及其家屬全身系統(tǒng)檢查，以早期發(fā)現(xiàn)Cowden綜合征常見惡性腫瘤的發(fā)生，早期干預治療。本例患者治療后隨訪，復查胸部CT顯示肺部、脾臟、肝臟結節(jié)性病變無明顯變化。患者多臟器的結節(jié)性病變是否為Cowden綜合征系統(tǒng)的表現(xiàn)之一，而非轉移灶，需要進一步病理檢查診斷；若其為良性結節(jié)性病變，乳腺癌的分期是否需要修正，是否可行根治性乳腺癌切除術，需要與乳腺外科醫(yī)師進一步討論，以積極控制病情變化，改善患者的預后。由于LDD和Cowden綜合征的發(fā)病年齡較晚(30～40歲)，本例患者的女兒(16歲)需要長期注意自我檢查，并定期體檢。