周生剛，游遠(yuǎn)琪，徐 陽(yáng)，曹 勇

(昆明理工大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，云南 昆明 650093)

0 引言

人口老齡化和飲食習(xí)慣的發(fā)展使冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率不斷增加，冠狀動(dòng)脈疾病是全球人類生命健康最大的殺手，平均每10例死亡中就有3例是因?yàn)樾难芗膊∫餥1-2].為了治療該疾病，血管支架植入術(shù)在上世紀(jì)八十年代應(yīng)用于臨床,并得到飛速發(fā)展和應(yīng)用[3].自該術(shù)應(yīng)用以來(lái)，對(duì)于可植入血管支架類型的發(fā)展主要經(jīng)歷了三個(gè)階段，裸金屬支架(BMS,Bare metallic stent)、藥物洗脫支架(DES,Drug-eluting stent)、生物可降解支架(BRS,Bioabsorbable stent)[4].自從1986年首次植入由裸金屬制成的冠狀動(dòng)脈支架以來(lái)，對(duì)心血管支架的研究就特別集中在材料上，以提高臨床療效.盡管裸金屬支架(BMS)是一種創(chuàng)新方法，但同時(shí)也引起各種副作用：支架內(nèi)再狹窄、內(nèi)膜增生和支架內(nèi)血栓形成等[5].此外，植入BMS的患者一生都必須將其植入體內(nèi).為了解決這一醫(yī)學(xué)難題，就要求植入的材料會(huì)隨著時(shí)間的流逝以可預(yù)測(cè)的方式消失，這樣的材料被稱為“可生物降解的”“可生物侵蝕的”和“可生物吸收的”.目前，生物可降解金屬和生物可降解聚合物都已應(yīng)用于可降解血管支架.盡管聚合物支架相對(duì)于裸金屬支架有著質(zhì)量輕，對(duì)血管造成負(fù)擔(dān)小，更好的柔性以及不會(huì)干擾磁共振成像(MRI)呈像等優(yōu)點(diǎn).但聚合物基支架血栓的發(fā)生率更高以及支架所提供的徑向支撐不足，讓人難以接受[6].相比之下，可生物降解金屬支架表現(xiàn)出比聚合物基支架更好的性能，如機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性，可以解決聚合物基支架中這些局限性[7].在BRS應(yīng)用中考慮的可生物降解金屬包括鎂(Mg)基合金、鋅(Zn)基合金和鐵(Fe)基合金[8].這些合金的基礎(chǔ)材料是人體所需的新陳代謝元素，支架降解產(chǎn)物濃度也在人體可接受范圍[9].因此，由這些金屬及其合金制成的醫(yī)療設(shè)備有可能通過(guò)生理手段被吸收，從而使它們成為“可生物降解的金屬”.

1 冠狀動(dòng)脈疾病治療方案中生物可降解支架的迫切需求

血管支架引入臨床的治療目的不是為了消除血管阻塞，而是在血管內(nèi)提供更大的管腔，撐開血管狹窄區(qū)域從而使血液流動(dòng)正常流暢[10].而之前使用的的血管支架是永久性植入支架，血管支架在疏通血管堵塞后建立穩(wěn)定的血管通道保證血液的正常流動(dòng)，已經(jīng)完成其最初植入的使命，而繼續(xù)留存下來(lái)的支架將有可能引發(fā)炎癥，甚至是再次的狹窄.因而，可降解的生物支架被提上議程.

生物可降解的支架可提供機(jī)械打開支撐，防止血管過(guò)早回縮，在植入后發(fā)生生物降解并保持其良好的機(jī)械支撐性[11-12].理想狀態(tài)下，生物可降解的支架在植入3至6個(gè)月期間應(yīng)緩慢降解，保持其最佳機(jī)械性能.此后的時(shí)間里，盡管機(jī)械支撐性降低，但血管已恢復(fù)一定健康，不會(huì)引起植入部位周圍血管壁的損傷與支架坍塌.生物可降解支架植入后，在12至24個(gè)月的時(shí)間中支架完全降解是比較理想的時(shí)間，兩個(gè)重要的時(shí)間參數(shù)很大程度上取決于支架的類型材料和植入部位[13].因此，為了確定最佳材料，必須對(duì)可生物降解支架與周圍植入部位的相互作用進(jìn)行研究選取合適的支架材料.生物可降解支架的成功很大程度上取決于材料本身.因此，當(dāng)前迫切需要選擇和設(shè)計(jì)出最合適的生物可降解材料.

2 生物可降解金屬支架研究動(dòng)態(tài)

2.1 Zn基生物可降解支架

理想的生物可降解支架材料必須具有適當(dāng)?shù)慕到夂头蹠r(shí)的機(jī)械性能以及出色的生物相容性.盡管鋅滿足降解和生物相容性要求，但使用純鋅制造的支架機(jī)械強(qiáng)度差，在鑄造和鍛造條件下，鋅的極限抗拉強(qiáng)度(UTS)僅分別為20 MPa和120 MPa[14- 15].這些值遠(yuǎn)低于血管支架材料所需的基準(zhǔn)值(UTS約為250 MPa).幸運(yùn)的是，Zn通過(guò)與各種對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害元素的合金化，為冶金操作提供了更大的自由度.除了合金化以外，通過(guò)熱機(jī)械處理引起的晶粒細(xì)化還可以進(jìn)一步改善鑄造鋅合金的機(jī)械特性[16-17].

現(xiàn)有的鋅合金(最常用于壓鑄)包含大量的鋁(例如ZA8、ZA12和ZA27)，僅研究了有限數(shù)量的鋅合金系統(tǒng)作為潛在的可生物降解材料[15-16, 18-23].由于Mg、Ca、Sr和Mn是人體必需元素[24- 25]，因此它們應(yīng)作為生物醫(yī)學(xué)Zn合金的合金元素的首選.對(duì)于可生物降解的合金，在初始設(shè)計(jì)階段最好避免使用具有潛在毒理學(xué)問(wèn)題的元素，或超過(guò)人體可接受的濃度.合金的降解產(chǎn)物還應(yīng)該是無(wú)毒的，并易于被周圍的組織吸收.作為一種開發(fā)良好的生物相容性金屬，Mg是鋅合金元素的明顯選擇.Zn-Mg二元合金有望在保持高生物安全性的同時(shí)具有出色的機(jī)械性能.根據(jù)圖1所示的Zn-Mg相圖，在364 ℃條件下，Mg在Zn中的最大溶解度約為0.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))[26].

圖1 鋅鎂平衡相圖Fig. 1 Zn-Mg equilibrium phase diagram

MOSTAED等[15]制定了一系列Zn-Mg二元合金，其Mg含量在0.15%～3.0%之間，如圖2(a)～圖2(c)所示.可以發(fā)現(xiàn)在低共熔成分(3.0%Mg)以下，合金的微觀結(jié)構(gòu)由主要的α-Zn樹枝狀晶粒以及主要位于晶界處的Zn + Mg2Zn11共晶組成.Mg含量的增加導(dǎo)致低共熔混合物的體積分?jǐn)?shù)的增加和合金晶粒尺寸的減少.最終，在Zn-3.0Mg合金中獲得了具有Zn和Mg2Zn11細(xì)小交替薄片的完全共晶結(jié)構(gòu),見圖2(d)[21].

SHEN等[17]添加1%以上的Mg含量，導(dǎo)致脆性共晶的體積分?jǐn)?shù)增加，合金延展性和斷裂韌性降低.因此，對(duì)于Zn-Mg合金生物可降解支架必須改善Zn-Mg合金的性能添加其他合金元素或進(jìn)行處理.最近研究了在一些鋅合金中添加微量元素如鈣(Ca)、鍶(Sr)和其他必需微量元素如錳(Mn)的方法[20, 22-28].LIU等[23]報(bào)道，在Zn-1.5Mg合金中添加0.11%的Sr和Ca可將抗拉強(qiáng)度分別從151 MPa提高到209 MPa和241 MPa，但斷裂伸長(zhǎng)率仍低于2%.

MOSTAED等[15]將Zn、Zn-Mg和Zn-Al二元合金在Hank's改良溶液中浸泡后，對(duì)Zn、Zn-Mg和Zn-Al二元合金進(jìn)行了壓縮試驗(yàn)，以評(píng)估腐蝕對(duì)材料機(jī)械性能的影響.將壓縮樣品浸入Hank's改良溶液中兩周后，Zn-Mg合金的壓縮屈服強(qiáng)度下降了20%，并且隨著Mg含量從0.151%到1%的增加而下降，該結(jié)果歸因于第二相的體積分?jǐn)?shù)增加，引起局部腐蝕.

2.2 Mg基生物可降解支架

鎂是最重要的微量營(yíng)養(yǎng)素之一，人們已經(jīng)廣泛研究了其在生物系統(tǒng)中的作用.鎂的抗心律不齊特性是將其引入血管支架植入術(shù)中的主要原因之一[29].實(shí)驗(yàn)表明，鎂在缺血性血管損傷中具有令人鼓舞的結(jié)果，均能減少心肌梗死面積.在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，鎂元素顯著減少了急性支架血栓形成[30-32].最近一項(xiàng)臨床研究顯示了鎂在接受非急性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療并植入支架的患者中的可行性[33].在可降解金屬的動(dòng)物研究中，基于鎂合金的支架改善冠狀動(dòng)脈支架置入結(jié)果的另一種可能性是調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)從血管壁的釋放，未發(fā)現(xiàn)因血栓形成而引起的早期再狹窄問(wèn)題，顯示出鎂離子通過(guò)抑制內(nèi)皮素的產(chǎn)生來(lái)預(yù)防內(nèi)皮素誘導(dǎo)的血管收縮能力[34- 35].

大多數(shù)金屬支架具有快速的降解率.HAUDE等[36]在Mg基可降解金屬支架的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，由于侵蝕產(chǎn)生的電負(fù)性電荷，顯示出抗血栓作用.鎂合金金屬支架在人體血液環(huán)境影響下變?yōu)闊o(wú)機(jī)鹽，并且沒(méi)有明顯的炎癥反應(yīng).由于鎂合金基支架降解時(shí)間短，很難保留到動(dòng)脈血管重建完成，支架的支架厚度被血液侵蝕逐漸減少，鎂合金支架直到3個(gè)月后完全被侵蝕.在剛置入的幾天內(nèi)，支架的徑向強(qiáng)度也會(huì)在早期減弱少許.術(shù)后4個(gè)月血管內(nèi)超聲顯示，45%的不良反應(yīng)是由于新生內(nèi)膜增生，42%是由于負(fù)性重塑，13%是由于支架表面的斑塊面積擴(kuò)大.此外，病灶血運(yùn)重建率非常高(45%)，12個(gè)月時(shí)支架丟失發(fā)生率為42%.雖然該研究指出Mg基支架在4個(gè)月內(nèi)被安全腐蝕，但由于短徑向支持時(shí)間仍然存在一些安全問(wèn)題[37]，因此，降低生物可降解金屬支架的被血液侵蝕率，以使徑向力在支架內(nèi)長(zhǎng)期維持是非常重要的.

據(jù)報(bào)道，純鎂(99.95%～99.99%)在生物流體中具有較快的腐蝕速率，使其不適合用作植入材料，但合金化可減輕這一缺陷[38].腐蝕方式取決于所引入元素的類型、加工歷史和可生物降解金屬的微觀結(jié)構(gòu).大多數(shù)的二元Mg基合金都包含第二相，這會(huì)加速微電偶腐蝕，導(dǎo)致較低的耐蝕性，在鎂基支架應(yīng)用中是不利的[39].通過(guò)添加稀土元素使晶粒細(xì)化有助于增強(qiáng)其拉伸性能和耐腐蝕性，廣泛采用稀土元素(例如釔)來(lái)提高M(jìn)g合金(例如WE43)的耐腐蝕性[40].WE43是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣泛的鎂合金，目前研究最多的兩種臨床支架AMS和Magic支架均由WE43制成. WE43合金類似地具有次級(jí)相，但產(chǎn)生了更細(xì)的顆粒，該顆粒分布在晶粒中.據(jù)了解，與純Mg晶粒相比，更細(xì)的陰極相和陽(yáng)極相彼此相對(duì)更靠近，并且分布更均勻，從而使WE43的腐蝕過(guò)程更加均勻[41]，提高了耐腐蝕性和機(jī)械強(qiáng)度，尤其是徑向強(qiáng)度[42-43].

2.3 Fe基生物可降解支架

316L不銹鋼(SS316L)是制造生物可降解支架最常用的支架材料，被認(rèn)為是開發(fā)新的支架生物材料性能的參考標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗婢吣陀眯?、可加工性、耐腐蝕性和生物相容性[44-46].SS316L在強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率之間具有良好的平衡性,其出色的機(jī)械性能使支架厚度更薄，并在球囊擴(kuò)張期間滿足支架的塑性要求.另外，SS316L的優(yōu)越性使其可以根據(jù)支架的最大直徑保持血液泵送后的血管形態(tài)[47].

與Mg基和Zn基生物可降解金屬支架一樣，SS316L支架通過(guò)血液腐蝕，在生理介質(zhì)中降解，但SS316L支架的降解速率不利于該應(yīng)用[48].316L固有的更長(zhǎng)的降解時(shí)間具有與裸金屬支架相似的缺點(diǎn)，出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓的幾率大大提高[49].考慮到在冠狀動(dòng)脈支架中的應(yīng)用，必須在保持其機(jī)械完整性的同時(shí)相應(yīng)地調(diào)節(jié)降解速率.通過(guò)電鑄來(lái)增加晶界的體積可以降低鐵的耐腐蝕性，將Fe與Mn、Pd、Co、W、C、Si和S等元素進(jìn)行合金化以用于特定的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，可得到擁有更快降解速度、機(jī)械性能和生物相容性的Fe合金[50].Fe中添加了Co、W、C和S，有助于改善拉伸性能和腐蝕速率.Fe-30%Mn和純Fe相比，在Fe-30%Mn中添加6%Si后，降解腐蝕速率提高了53.7%[51].Cimpoesu等[52]將Mg和Ca引入到Fe-10%Mn-6%Si合金中以加速腐蝕過(guò)程，腐蝕速率約為700 μm/年.向Fe-10%Mn中添加1%Pd可以提高抗拉強(qiáng)度，但由于Pd會(huì)導(dǎo)致晶粒硬化從而降低了伸長(zhǎng)率.由于新形成的金屬間相形成較大的電位差，增加了腐蝕速度，促進(jìn)了電化學(xué)腐蝕，腐蝕了鐵基體[53].

拋開降解速率問(wèn)題，與大多數(shù)金屬生物材料相比，鐵是具有磁性的，這可能會(huì)干擾磁共振成像(MRI)呈像[54].它們降解得太慢，并且牢固的降解產(chǎn)物(主要是氧化鐵)保留在包囊的新內(nèi)膜中，從而惡化了血管組織的再生[55]，影響支架周圍的組織，并最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和組織損傷[56].由于離子向周圍組織的釋放，SS316L[54]的生物相容性也是一個(gè)問(wèn)題.特別是SS316L支架釋放鎳、鉻和鉬離子會(huì)刺激局部免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致增生和再狹窄[57].血管內(nèi)生物材料的不銹鋼釋放出的鎳和鉻離子可能會(huì)損壞放置支架的人體組織，需要進(jìn)行其他調(diào)查研究以減少鎳和鉻離子的釋放量，以制造用于血管內(nèi)支架的更安全的生物材料.

3 生物可降解金屬支架對(duì)比

在體外的研究過(guò)程中，化學(xué)浸鍍 (ASTM G31)[58]和電化學(xué) (ASTMG59)[59]是模擬支架在體外降解的兩種常見方法，使用這兩種研究支架降解行為與評(píng)估支架合金對(duì)血管細(xì)胞活力的影響.此外，還使用了動(dòng)態(tài)浸泡試驗(yàn)來(lái)模擬人冠狀動(dòng)脈的情況，表明剪切應(yīng)力對(duì)降解后支架的行為具有重要作用.同時(shí)，ISO 10993-5:1999標(biāo)準(zhǔn)提供了一種適合進(jìn)行細(xì)胞活力測(cè)試的方法，由于其快速和不太復(fù)雜的協(xié)議，那些體外測(cè)試方法可以用于初步篩選最適合在體內(nèi)進(jìn)行研究的材料.PEUSTER 發(fā)表了兩篇關(guān)于金屬生物降解支架的初步體內(nèi)研究:(1)在16只新西蘭大白兔主動(dòng)脈內(nèi)植入鐵支架[60];(2)將AE21鎂合金支架植入豬冠狀動(dòng)脈中[61]，這些開創(chuàng)性的工作已經(jīng)證明了可降解金屬在心血管應(yīng)用中的潛力.表1比較了各材料之間的性能.

表1 SS316L、純鐵、鎂合金金屬的性能對(duì)比

在豬主動(dòng)脈中對(duì)Mg基支架的長(zhǎng)期生物相容性進(jìn)行了評(píng)估(見圖3(a)[64])，結(jié)果顯示，Mg基與SS316L支架(對(duì)照組)的新生內(nèi)膜細(xì)胞增殖量相似，而且未發(fā)現(xiàn)任何由于腐蝕產(chǎn)物導(dǎo)致的相關(guān)毒性[65].同時(shí)對(duì)幼年家豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)的Mg基支架進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Mg基支架在血管重建參數(shù)方面表現(xiàn)更加優(yōu)秀[66].另一項(xiàng)研究表明，Mg基支架釋放的Mg2+離子減少了血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這是支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)[67].此外，這些研究表明了Mg基支架的安全性，盡管快速且超出預(yù)期的降解速度是Mg基支架美中不足的特點(diǎn)之一.

(a)Fe基支架 (b)Mg基支架圖3 兩種金屬生物降解支架在其擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)Fig.3 Two metal biodegradable stents in their expanded state

在豬冠狀動(dòng)脈中評(píng)估了Mg合金支架(見圖3(b)[64])，結(jié)果顯示，與SS316L(對(duì)照組)支架相比，即使存在一定程度的降解后的血管壁后側(cè)反沖和內(nèi)膜增生[68]，Mg合金支架降解后的產(chǎn)物與新內(nèi)膜形成的相關(guān)性更小.一項(xiàng)涉及輔助血管近距離治療(VBT)的后續(xù)研究得出結(jié)論:VBT治療可進(jìn)一步改善植入支架管腔附近血管內(nèi)膜細(xì)胞增生，且對(duì)支架降解后期反沖沒(méi)有任何影響[69-70].表2金屬支架植入人體試驗(yàn)報(bào)告的主要發(fā)現(xiàn)：鎂合金材料在腐蝕降解過(guò)程中釋放合金元素離子產(chǎn)生氫氣，其腐蝕降解產(chǎn)物在不同程度上影響局部細(xì)胞和組織，降解產(chǎn)物濃度過(guò)高造成支架周圍血管內(nèi)皮不良化和平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖.

表2 金屬支架植入人體試驗(yàn)報(bào)告的主要發(fā)現(xiàn)

鎂基生物可降解支架作為一種非生物物質(zhì)，植入后會(huì)非特異性地吸附生物大分子.一方面，這種非特異性吸附有利于細(xì)胞附著和增殖；另一方面，它可能引發(fā)血小板炎癥或異物反應(yīng).研究結(jié)果一致認(rèn)為的是，所有的植入研究都建議延長(zhǎng)鎂合金支架的降解時(shí)間.此外，人體組織與生物材料(不僅是基于鎂的材料)之間的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和串?dāng)_仍然難以捉摸.我們認(rèn)為，解決這些問(wèn)題將有助于進(jìn)一步推動(dòng)生物可降解鎂合金支架應(yīng)用于市場(chǎng).

4 結(jié) 論

生物可降解材料在醫(yī)學(xué)上發(fā)展進(jìn)步明顯，在過(guò)去二十多年里，越來(lái)越多的前沿生物材料被研發(fā)出來(lái).就生物可降解金屬血管支架而言，其在臨床方面具有革命性的作用，但支架植入引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥仍然是一個(gè)主要問(wèn)題.理想的生物可降解支架材料應(yīng)具有與組織愈合速率匹配的腐蝕速率、足夠的機(jī)械性能和生物相容性.如何使材料的降解速率與愈合速率相匹配的同時(shí)還保持足夠的機(jī)械性能仍是一個(gè)難題.支架材料的成分設(shè)計(jì)、加工工藝與支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的結(jié)合將是未來(lái)生物可降解金屬血管支架改性的常見策略.生物可降解支架技術(shù)仍處于起步階段，需要進(jìn)一步開發(fā)優(yōu)化.毫無(wú)疑問(wèn)，未來(lái)的生物可降解金屬支架將影響冠狀動(dòng)脈血管疾病的許多方面.