張冬冬，翟春寶

神經(jīng)內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NENs）是一種可發(fā)生在身體各器官的異質性強的腫瘤，它起源于神經(jīng)內分泌細胞，能夠產(chǎn)生激素，部分病人可伴有類癌綜合征。NENs通?？煞譃榕R床癥狀性的（功能性的），及無癥狀的（非功能性的）。結直腸神經(jīng)內分泌腫瘤（colorectal neuroendocrine neoplasms，CRNENs）多屬于非功能性的。有資料顯示，2001年至2010年我國的胃腸胰NENs患病人數(shù)持續(xù)上升，其中直腸和胰腺NENs的增幅最大，十年間分別增長約2.5倍及5倍左右，在納入的2 010例病人中，胰腺部位最常見（31.5%），其次是直腸NENs（29.6%）。由世界衛(wèi)生組織出版的第5版NENs分類分級系統(tǒng)將NENs分為神經(jīng)內分泌瘤（NET）、癌（NEC）及混合性神經(jīng)內分泌/非神經(jīng)內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm，MiNEN），根據(jù)Ki-67陽性指數(shù)及核分裂相可進一步將NET分為G1、G2、G3級。

結腸神經(jīng)內分泌腫瘤（Colon neuroendocrine neoplasms，結腸NENs）因為罕見，常與直腸神經(jīng)內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，RNENs）作為一個整體研究，但這兩個臨近部位的NENs無論在病理特征還是預后等方面差異均較大。結腸NENs早期癥狀不明顯，因腹部不適就診時常已處于Ⅲ—Ⅳ期，且多為NEC或混合性腺癌，預后差，左右半結腸NENs預后也不同，左側劣于右側。而大部分RNENs可通過直腸指檢觸及息肉樣改變或通過內鏡檢查較早發(fā)現(xiàn)，大多為NET，且常見的是G1級，較少數(shù)會發(fā)生轉移，晚期表現(xiàn)與直腸惡性腫瘤相同的生物學特性，如大便習慣改變、便血及肛周不適等，但總體預后較結腸NENs好。

1 CRNENs外科治療

在進行相關治療前，對結直腸NENs的術前評估是必不可少的。超聲內鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）、生長抑素受體顯像（somatostatin-receptor scintigraphy，SSRS）等可明確腫塊大小，周圍血供，并預測手術的可行性，對疾病的分期及預后的評定有一定意義。但SSRS在受檢組織密度低或體積小的器官中，病變的檢測是很困難的。68Ga-DOTATATE PET/CT在發(fā)現(xiàn)微小病變、結構復雜病變以及判斷原發(fā)病灶、評估療效等方面優(yōu)勢更明顯。而對于RNENs，雖然大多數(shù)呈低度惡性，縱然腫瘤直徑不足1 cm，也建議完善腹CT和盆腔MRI檢查，除外轉移灶。

1.1 內鏡治療

有關共識中指出CRNENs應按照腺癌的指導方針進行治療。對于未轉移且腫瘤直徑＜10 mm的CRNENs內鏡下切除效果良好，包括內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內鏡黏膜下剝離（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。陳振道等人對腫瘤最大徑未達2 cm的無轉移、無周圍淋巴血管浸潤及未深入肌層的結腸NENs病人采用ESD實現(xiàn)了全部精確的切除，所有觀察病人腫瘤組織皆被完整切除，未見復發(fā)及轉移。

直腸NENs在直徑＜10 mm，沒有侵入到固有肌層，暫無轉移的淋巴結，內鏡下切除是最常用的方式，透明帽輔助內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resecion using a cap，EMR-C）是在EMR基礎上使用透明帽輔助切除腫瘤組織，較EMR切除率高，較ESD能更完整的切除腫瘤，但缺點是穿孔和出血，張莉等對比EMR-C及ESD在RNENs手術中治療效果發(fā)現(xiàn)，EMR-C手術時間短，且術后并發(fā)癥較少，推薦這種改良版EMR術式。我國一項研究發(fā)現(xiàn)直徑在1～2 cm的局限在黏膜下層的RNENs和可疑T2期的1型胃神經(jīng)內分泌腫瘤，與外科手術治療相比優(yōu)先考慮ESD，因為它可以較好保留胃腸道功能。

1.2 手術治療

病變部位可切除且無梗阻的結腸NENs，常使用類似結腸腺癌的根治性外科手術治療。因病人的預后情況與淋巴結轉移有關，惡性程度高者還需清掃周圍淋巴結，甚至擴大清掃區(qū)域；但對于轉移及晚期結腸NENs病人，因為常出現(xiàn)梗阻并發(fā)癥，應先處理原發(fā)病灶，后續(xù)通過手術及放化療治療轉移灶，減瘤術可改善病人生存質量。當RNENs瘤體較大（＞2 cm），或存在侵犯、淋巴結轉移時，可選擇根治性切除術，如經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術或經(jīng)肛門局部切除術等?，F(xiàn)如今，病人的生存質量是術后考慮的重點，經(jīng)肛門微創(chuàng)手術（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）是經(jīng)肛門的可用于全直腸系膜病變切除術，給中低位病人保肛帶來希望。但對于介于1～2 cm間的直腸NET，尚未統(tǒng)一最佳術式，最近一項回顧性研究顯示，1～2 cm的直腸非轉移性NET接受根治性切除與局部切除相比，兩組生存率差異無統(tǒng)計學意義（HR=2.39，

P

＝0.10），并未獲得顯著生存益處。

2 藥物治療

最近研究發(fā)現(xiàn)，某些特征性的基因分子變化可能是NENs發(fā)病機制之一，并可作為新的NENs治療靶點。在胃腸胰NENs遺傳學和表觀遺傳學研究中發(fā)現(xiàn)，DNA損傷修復、細胞周期調節(jié)和磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導通路等核心通路數(shù)量減少較常見；Yao等對200多例神經(jīng)內分泌瘤（NET）樣本進行的一項基因測序的研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性內分泌腺瘤致病因子1（MEN1）、死亡結構域相關蛋白（DAXX）、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（ATRX）等是胰腺NENs的關鍵基因，與之前報道的結果相似。在CRNENs中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、CpG島甲基化表型（CIMP）及干細胞因子受體（c-kit）突變等更具特異性。一些結直腸NEC被發(fā)現(xiàn)過度表達c-kit蛋白，推測c-kit突變可能發(fā)生在結直腸神經(jīng)內分泌癌（CRNEC）的亞群中并作為一種在腫瘤進展過程中積累的異常分子，生長抑素類似物蘭瑞肽被發(fā)現(xiàn)可能對高表達c-kit蛋白的NEC有效。Digiacomo等研究得出BRAF突變可能是一種CRNEC的致癌驅動因素，Dizdar等發(fā)現(xiàn)只有結腸NEC存在BRAFV600E突變，導致該亞組病人的突變頻率為46.7%，此外，鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1 V600E（BRAFV600E）突變與高水平的絲裂原活化的細胞外信號調節(jié)激酶（MEK）磷酸化和晚期腫瘤顯著相關，靶向治療藥物BRAF抑制劑索拉菲尼和MEK抑制劑曲米替尼可以抑制BRAFV600E陽性的NEC生長。有研究顯示程序性死亡-1受體（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）在少數(shù)胃腸胰NENs中表達，并且該特征與疾病的演變有顯著的相關性，單克隆抗體免疫治療有望在結直腸神經(jīng)內分泌腫瘤（CRNENs）中發(fā)揮療效。這些靶點的發(fā)現(xiàn)是治療的新希望，但還需大數(shù)據(jù)證實，已被批準用于NENs的藥物日漸增多，雖然一些藥物暫時僅用于胰腺NENs，但也將適用于CRNENs。

2.1 SSAs

生長抑素類似物（SSAs）是系統(tǒng)性治療分化良好、局部進展或轉移性NET的基礎。SSAs通過與g蛋白偶聯(lián)生長抑素受體（g-protein-coupling somatatin receptor，SSTRs）結合發(fā)揮作用，SSTRs分布較廣，可以調節(jié)激素分泌和腫瘤細胞增殖。長效奧曲肽可以顯著緩解癥狀、抑制腫瘤增殖作為晚期胃腸胰NENs一線基礎用藥，獲得國內外指南一線推薦。在一項前瞻性研究（PROMID研究）中，證實了長效奧曲肽的抗增殖作用，镥-177治療腸NET的3期臨床試驗（NETTER-1），試驗對象是中腸NENs病人，使用奧曲肽對晚期、不能手術或進展期延長的治療取得了陽性結果。在一項將近7年的回顧性研究中，對于不可切除的前腸或后腸NET使用SSAs治療，其療效及安全性較好，疾病控制率達75%，客觀緩解率為8.3%，且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件發(fā)生。

2.2 靶向治療

對于不可手術或手術后出現(xiàn)肝臟等器官轉移的病人，靶向治療符合現(xiàn)在的精準醫(yī)學。mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）和受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）的分子靶向療法已在臨床實踐中被批準用于局部晚期和轉移性胰腺NENs。依維莫司對癌細胞有干擾其生長且抑制傳播的作用，還可以改變腫瘤微環(huán)境促進免疫。評估依維莫司治療NENs的最新臨床研究RADIANT 4顯示，該藥物既可治療肺部腫瘤，也可治療源自胃腸道的腫瘤。有研究結果表明，使用依維莫司的平均疾病進展時間為11個月，而安慰劑組為3.9個月。

靶向藥物受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑是抗血管生成藥物中的一類。索凡替尼是由我國自主研發(fā)的，更適用于我國國人的靶向藥物，其主要作用靶點是血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR1），通過抑制這些受體以阻斷幫助腫瘤生長的血管生成，索凡替尼還具備免疫調節(jié)的活性，通過對集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）調節(jié)巨噬細胞以促進對腫瘤的免疫反應。索凡替尼在我國的Ⅰ—Ⅲ期對非胰腺來源的NENs研究具有較好效果，不良反應主要是蛋白尿及高血壓，但可控制。徐建明教授在2019CSCO學術年會上回顧分析了索凡替尼的研究之路，并口頭公布了索凡替尼在中國晚期非胰腺NETs治療中療效與安全性的Ⅲ期索凡替尼（SANET-ep）臨床研究，索凡替尼用于非胰腺NETs效果顯著。

2.3 免疫治療

單克隆抗體作為腫瘤免疫治療藥已在臨床中應用，針對基于PD-1/PD-L1免疫檢查點的治療最近被批準用于不同惡性腫瘤的病人，包括黑色素瘤和小細胞肺癌及腎癌。德國的一項研究應用免疫組化方法檢測了244塊胃腸胰NENs腫瘤標本發(fā)現(xiàn)，高表達的PD-1與病人生存期短和病理分級高有關，PD-L1表達陽性病人生存期有縮短的可能。有研究表明，腫瘤細胞表達的PD-L1是對PD-1/PD-L1阻斷治療反應良好的最佳預測指標，有人采用免疫組化方法對116例胃腸道NETs和48例瘤周組織標本進行PD-1/PD-L1的表達分析發(fā)現(xiàn)，PD-1可能參與1%～8%的胃腸胰NET的腫瘤進展和預后惡化。Chauhan等總結近些年的研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑在NENs中的臨床活性表達，雖然陽性率差異較大（5.8%～68.88%），但PD-1/PD-L1免疫治療有望用于CRNENs。

2.4 化療

在胃腸胰NENs中，化療更適用于惡性程度較高及增殖快的病人，在結直腸病人其他治療無效后考慮依托泊苷（EP）或伊立替康（IP）方案。國外相關指南推薦使用順鉑、卡鉑和依托泊苷等對外科手術后復發(fā)轉移及其他藥物治療無效的病人進行輔助治療。有轉移的病人應盡快開始化療，應在能耐受治療前進行，化療通常被認為是一種延長生存時間，保持生活質量的方法。

2.5 放射性核素治療

利用DOTATOC或DOTATATE標記的90Yttrium和177Lutetium治療結直腸NEC肝轉移獲得了陽性結果，PRRT（肽受體放射性核素療法）是利用镥-177標記的生長抑素類似物與生長激素抑制素受體的細胞結合，這些化合物能夠通過特定的途徑照射腫瘤和轉移到受體的亞型。靶向放射治療可以通過提供適當?shù)姆派鋭┝?，以減少腫瘤體積。

3 展望

雖然結直腸神經(jīng)內分泌腫瘤受到各界關注，但因缺乏臨床癥狀，疾病被發(fā)現(xiàn)時常處于晚期，給病人帶來經(jīng)濟負擔及心理影響。正確的診斷及治療與病人的預后情況密不可分。不少研究團隊將在未來幾年內完成化療、靶向治療和免疫治療的實驗研究，到時將出現(xiàn)幾種新的醫(yī)療選擇和治療組合，盡管臨床前和臨床試驗的初步結果令人鼓舞，但仍需要隨機化的、大型臨床研究來提供明確循證依據(jù)，證明它們對生存質量和生存率的良性影響。