芮元帆，唐琳

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，該疾病通過(guò)腎臟免疫病理顯示以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積診斷。IgAN病人對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)存在顯著差異，其預(yù)后也存在顯著差異，既存在長(zhǎng)期穩(wěn)定，亦存在快速進(jìn)展至終末期腎臟?。‥nd stage renal disease，ESRD）。而這些差異可能與臨床特征及病理特征的多樣化有關(guān)，一些回顧性和觀察性研究表明，活性增殖性病變對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)，以及病理特征與臨床特征在某些程度有一定的相關(guān)性。然而哪些特征影響免疫抑制治療的結(jié)果，臨床病理特征是否對(duì)IgAN有預(yù)測(cè)價(jià)值，目前研究尚少。本研究回顧性分析了經(jīng)免疫抑制治療后不同治療效果的IgAN病人的臨床病理特征，分析臨床特征與病理指標(biāo)的相關(guān)性，并且分析臨床病理特征對(duì)IgAN的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：2014年6月至2019年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎活檢診斷為IgAN的病人；確診后采取至少6個(gè)月免疫抑制治療的病人，包括在6個(gè)月治療期間進(jìn)展至終點(diǎn)事件的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為繼發(fā)性IgAN的病人，如狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎和肝炎相關(guān)腎小球腎炎；在確診前已經(jīng)接受過(guò)免疫抑制治療的病人；未達(dá)到終點(diǎn)事件的失訪病人；IgAN病人腎活檢病理為M0E0S0T0-C0，病變與微小病變相似的病人；本研究獲鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-KY-015），病人或其近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 病人的分組情況

將納入研究的病人根據(jù)治療期間的血肌酐和平均尿蛋白定量水平分為完全緩解組，部分緩解組，未緩解組。完全緩解定義為治療期間平均尿蛋白定量＜0.5 g/24 h，血清白蛋白水平≥35 g/L，血肌酐水平穩(wěn)定（定義為不超過(guò)基線(xiàn)值的25%）。部分緩解定義為治療期間0.5 g/24 h≤平均尿蛋白定量＜1.0g/24h，血清白蛋白水平≥35g/L，血肌酐水平穩(wěn)定（定義為不超過(guò)基線(xiàn)值的25%）。未緩解被定義為治療期間平均尿蛋白定量≥1.0g/24h，或在治療期間進(jìn)展到終點(diǎn)事件。記錄病人進(jìn)展至終點(diǎn)事件的時(shí)間，并對(duì)未進(jìn)展至終點(diǎn)事件的病人隨訪至2020年6月。終點(diǎn)事件包括病人進(jìn)入ESRD或血肌酐水平較基線(xiàn)值翻倍，或因腎臟疾病死亡。

1.2.2 資料收集

收集入選病人初次腎活檢時(shí)的臨床資料，包括性別、年齡、血壓、血紅蛋白、血白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、血尿酸、血肌酐、估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24小時(shí)尿蛋白量和牛津病理分型結(jié)果。平均動(dòng)脈壓采用（1/3×收縮壓+2/3×舒張壓）公式進(jìn)行計(jì)算。用CKDEPI方程估算腎小球?yàn)V過(guò)率。牛津病理分型定義：采用2016年更新的牛津病理分型系統(tǒng)，包括M（M0，系膜增殖積分＜0.5；M1，系膜增殖積分＞0.5）、E（E0，無(wú)毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多；E1，伴毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多）、S（S0，無(wú)節(jié)段性硬化或粘連；S1，伴節(jié)段性硬化或粘連）、T（T0，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化≤25%；T1，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化26%～50%；T2，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化＞50%）和C（C0，無(wú)細(xì)胞性/細(xì)胞纖維性新月體；C1，細(xì)胞性/細(xì)胞纖維性新月體0～25%；C2，細(xì)胞性/細(xì)胞纖維性新月體≥25%）。所有腎臟病理結(jié)果由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病理實(shí)驗(yàn)室的兩位病理專(zhuān)家分別獨(dú)立閱片完成。此外，還記錄治療期間各組不良事件的發(fā)生情況。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS24.0軟件進(jìn)行。對(duì)于不符合正態(tài)分布的定量資料使用

M

（

P

，

P

）描述，兩組間及多組間非正態(tài)分布的定量變量采用Jonckheere-Terpstra檢驗(yàn)進(jìn)行趨勢(shì)比較。分類(lèi)變量用例（%）描述，用

χ

檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較組間差異，多組間兩兩比較采用bonferroni校正。將單因素分析有差異的因子納入多變量二元logistics回歸中進(jìn)行分析，采用OR以及95%

CI

表示。利用單因素和多因素Cox回歸評(píng)價(jià)分析免疫抑制治療后腎臟預(yù)后的影響因素。Cox回歸分析結(jié)果采用HR及95%

CI

表示。

P

＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室、病理檢查指標(biāo)比較

有97例病人符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)治療結(jié)果分為三組：完全緩解組（n=44）、部分緩解組（n=17）和未緩解組（n=36）。病人的基線(xiàn)人口學(xué)和臨床特征、病理特征見(jiàn)表1。與完全緩解組、部分緩解組的病人相比，未緩解組病人的三酰甘油、平均動(dòng)脈壓和尿蛋白水平較高，eGFR水平較低，S1、T2的比例高于其他兩組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 IgA腎病97例不同療效組基線(xiàn)資料對(duì)比

2.2 隨訪及腎病結(jié)局

三組間中位隨訪時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.001）。在隨訪期間共有30例病人（30.9%）到達(dá)終點(diǎn)事件，其中包括，完全緩解組2例（4.5%），部分緩解組4例（23.5%），未緩解組24例（66.7%），與完全緩解組、部分緩解組相比，未緩解組達(dá)到終點(diǎn)事件的發(fā)生率更高（

P

＜0.001），完全緩解組及與部分緩解組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率為17.5%（17例），三組間不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 免疫抑制治療IgA腎病97例的不同療效組隨訪情況

2.3 腎活檢時(shí)牛津病理分型與臨床特征的相關(guān)性分析

本研究將影響治療結(jié)果的因素按牛津分型進(jìn)行分組，得出系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管內(nèi)增生病變嚴(yán)重程度與尿蛋白水平相關(guān)，呈上升趨勢(shì)（均

P

＜0.05），腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化病變嚴(yán)重程度與腎活檢時(shí)平均動(dòng)脈壓、三酰甘油水平相關(guān)，呈上升趨勢(shì)（

P

＜0.05）；與eGFR也相關(guān)，呈下降趨勢(shì)（

P

＜0.05）。新月體病變及節(jié)段硬化/粘連與這些臨床特征均無(wú)關(guān)（均

P

＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 免疫抑制治療IgA腎病97例腎活檢時(shí)牛津病理特征與臨床特征的相關(guān)性分析

2.4 影響治療結(jié)果的多因素logistic分析

將治療結(jié)果作為結(jié)局變量，分為［0=緩解組（完全緩解組+部分緩解組），1=未緩解組］，再將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（三酰甘油、平均動(dòng)脈壓、尿蛋白、eGFR、S1、T2）納入多因素logistics回歸分析，納入混雜因素后，結(jié)果得出尿蛋白和eGFR水平、以及S病變是影響治療結(jié)果的因素，其中尿蛋白以及S病變是免疫抑制治療效果的危險(xiǎn)因素（

OR

值分別為4.699、99.456，

P

＜0.05），而eGFR是保護(hù)因素（

OR

值為0.154，

P

=0.002），見(jiàn)表4。

表4 IgA腎病97例影響免疫抑制治療結(jié)果的多因素logistics回歸分析結(jié)果

2.5 預(yù)后分析

單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，牛津分型病理特征中，伴有T2病變的IgAN病人進(jìn)入終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)明顯高于T0病人（HR=18.469，P＜0.001）。臨床特征中，腎活檢時(shí)eGFR、血紅蛋白水平越低，IgAN病人進(jìn)入終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)越高（HR＜1，P＜0.05），腎活檢時(shí)平均動(dòng)脈壓、24小時(shí)尿蛋白定量、三酰甘油水平越高，IgAN病人進(jìn)入終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)越高（HR＞1.0，P＜0.05）。而腎活檢時(shí)尿紅細(xì)胞、總膽固醇、血白蛋白水平，以及M1、E1、C1和C2是否存在，都與IgAN病人的腎臟預(yù)后無(wú)關(guān)。將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，經(jīng)免疫抑制治療后，T2病變是IgAN病人腎臟不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

HR

=7.802，95%

CI

：1.755～34.697，

P

=0.007），并 且 基 線(xiàn)eGFR是腎臟預(yù)后的保護(hù)因素（

HR

=0.211，95%

CI

：0.077～0.577，

P

=0.002），見(jiàn)表5。

表5 IgA腎病97例不良預(yù)后危險(xiǎn)因素Cox生存分析結(jié)果

3 討論

IgAN治療方案的選擇，尤其選擇免疫抑制治療，在2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）中提出需要個(gè)體化評(píng)估病人疾病進(jìn)展和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究作為一項(xiàng)回顧性研究，僅納入了經(jīng)過(guò)免疫抑制治療的IgAN病人進(jìn)行評(píng)估，旨在了解影響免疫治療效果的相關(guān)因素，并評(píng)估了免疫抑制治療后臨床及病理指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前臨床上廣泛應(yīng)用的牛津病理分型，其納入的5項(xiàng)病理指標(biāo)被認(rèn)為是IgAN進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因子，但最近一項(xiàng)基于VALIGA研究人群的研究指出，M、E、S、C均與使用免疫抑制治療相關(guān)，免疫抑制劑的使用可能對(duì)病理指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值產(chǎn)生了影響。并且牛津分型病理指標(biāo)與臨床指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)性，很難單獨(dú)討論某一指標(biāo)對(duì)IgAN的價(jià)值。本研究通過(guò)不同療效組之間對(duì)比，得出可能影響IgAN免疫抑制治療效果的因素包括，平均動(dòng)脈壓、尿蛋白、三酰甘油、eGFR的臨床指標(biāo)，以及S、T病變的牛津病理指標(biāo)。其中三酰甘油作為臨床指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，合并高三酰甘油血癥的IgAN病人，其尿蛋白水平較高，eGFR較低，腎臟病理也較差，本研究也發(fā)現(xiàn)IgAN病人中未緩解組三酰甘油水平更高，且與毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生及腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化病變程度有關(guān)。雖然三酰甘油在本研究中并未發(fā)現(xiàn)是IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但仍有影響腎臟預(yù)后的作用。這些都可能跟高三酰甘油血癥對(duì)腎小動(dòng)脈、腎小管-腎間質(zhì)等腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷有關(guān)，且早期的三酰甘油即可以加重腎臟病變。不過(guò)有研究指出給予降脂藥物治療能顯著降低IgAN尿蛋白水平，延緩腎功能惡化，改善預(yù)后。因此，臨床上應(yīng)重視IgAN病人的降脂治療，尤其是對(duì)于高三酰甘油血癥的及時(shí)干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎活檢時(shí)尿蛋白水平是免疫抑制治療IgAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而很多研究一致認(rèn)為尿蛋白（持續(xù)＞1 g/d）是IgAN病人進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并且蛋白尿水平的降低與腎臟結(jié)局的改善獨(dú)立相關(guān)，因此降低尿蛋白水平是治療IgAN的關(guān)鍵。尿蛋白的產(chǎn)生被認(rèn)為是由活動(dòng)性病變或腎小球硬化伴高濾過(guò)、腎小管損傷等原因引起，其中活動(dòng)性病變包括腎小球系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞增生以及新月體形成等。本研究中也得出腎活檢時(shí)尿蛋白水平與系膜細(xì)胞增生及毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生病變程度相關(guān)。而一項(xiàng)重復(fù)腎活檢的研究明確得出，在免疫抑制治療后腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生、系膜細(xì)胞增生、新月體病變和袢壞死等活動(dòng)性病變明顯逆轉(zhuǎn)，同時(shí)組織學(xué)病變逆轉(zhuǎn)的病人，其尿蛋白和血尿水平也明顯下降。同樣地，本研究也發(fā)現(xiàn)，免疫抑制治療期間將尿蛋白維持在1 g/24 h以下以及血肌酐穩(wěn)定的病人，腎臟的隨訪時(shí)間更長(zhǎng)。且經(jīng)過(guò)免疫抑制治療后，M病變和E病變也不再具備預(yù)測(cè)腎臟進(jìn)展的價(jià)值。

新月體病變作為牛津分型中新納入的IgAN腎臟進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，目前備受爭(zhēng)議。Haas等人通過(guò)對(duì)3 096名IgAN病人的回顧性研究得出，僅在未使用免疫抑制治療的前提下證實(shí)新月體病變具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。新月體病變，尤其是細(xì)胞性/細(xì)胞纖維性新月體一直被認(rèn)為是活動(dòng)增殖性病變，并且對(duì)經(jīng)過(guò)免疫抑制治療的IgAN病人進(jìn)行重復(fù)腎活檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)第1次腎活檢存在的C病變有76.4%（39例）逆轉(zhuǎn)。但關(guān)于IgAN的多項(xiàng)研究卻指出C2無(wú)論是否接受免疫抑制治療，腎臟預(yù)后都不會(huì)明顯改善，這可能與彌漫性腎小球新月體生成促進(jìn)了腎小管間質(zhì)的損傷有關(guān)，也是各種腎小球疾病轉(zhuǎn)變成進(jìn)展性腎病的一個(gè)標(biāo)志。一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為C2是IgAN病人進(jìn)展至ESRD和eGFR減半的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，但是該研究共納入3 380例IgAN病人，C2病人僅占1.8%（60例），并且其納入的C2病人中eGFR、尿蛋白和T病變指標(biāo)，均明顯差于C0和C1病人。而本研究中納入的IgAN病人中C2占17.5%（17例），且不同程度新月體病變病人中eGFR和尿蛋白水平并無(wú)差異，且C2不具備IgAN病人進(jìn)展獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與其對(duì)免疫抑制治療有反應(yīng)有關(guān)，結(jié)合本研究結(jié)果，在利用新月體病變判斷IgAN病人腎臟預(yù)后時(shí)，不能僅考慮其病變程度，還需要同時(shí)判斷T病變等指標(biāo)的嚴(yán)重程度。不過(guò)本研究納入的C2樣本過(guò)少，還需要加大樣本量去證實(shí)。

對(duì)比其他牛津分型指標(biāo)，S病變是牛津病理分型最為常見(jiàn)的病變，67%～86%的IgAN病人在初次腎活檢時(shí)就存在節(jié)段硬化或粘連。本研究中，S1病變是免疫抑制治療效果差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但經(jīng)Cox回歸分析后并未發(fā)現(xiàn)其具備IgAN進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。這與一項(xiàng)中國(guó)的多中心研究得出的結(jié)果一致，該研究認(rèn)為S1病變?cè)谌巳褐羞^(guò)于普遍，例如本研究納入的IgAN病人中S1病變就占了82.4%，且S病變中包含袢粘連和腎小球節(jié)段硬化，但該研究得出袢粘連與腎臟預(yù)后并無(wú)顯著相關(guān)，因此認(rèn)為其與腎小球節(jié)段硬化合并為S病變，反而降低了腎小球節(jié)段硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中T2病變雖不能獨(dú)立影響免疫抑制治療效果，但未緩解組T2病變比例明顯高于其他兩組，且始終是IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一點(diǎn)也已經(jīng)被很多研究所證明，其中有研究還指出接受免疫抑制治療后腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮的病人沒(méi)有減少，其eGFR的下降率還明顯高于僅接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（renin-angiotensin system blockade，RASB）治療的病人。本研究在免疫抑制治療期間引起的不良反應(yīng)的總發(fā)生率不高，且不同療效組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不可忽略的是，一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，糖皮質(zhì)激素治療組發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組增加了11%，尤其是對(duì)于低水平的eGFR（＜30 mL·min·1.73m），免疫抑制治療的毒性作用顯著，同時(shí)本研究也得出低eGFR水平是免疫抑制治療效果和IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合以上，對(duì)于低eGFR水平且伴有T2病變的IgAN不建議使用免疫抑制治療。

綜上所述，在IgA腎病病人中，臨床指標(biāo)中，基線(xiàn)eGFR、尿蛋白是影響治療結(jié)果的獨(dú)立因素，僅eGFR能獨(dú)立預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后。牛津分型指標(biāo)中，S1病變是治療效果差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴S1病變的病人腎臟預(yù)后差，但其不具備獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。僅T2病變不受治療限制，仍然具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。M、E和C病變?cè)诮?jīng)過(guò)免疫抑制治療后均不再具有預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，本研究作為一個(gè)回顧性研究，一些樣本隨訪時(shí)間短，且僅納入單中心的經(jīng)免疫抑制治療的病人數(shù)據(jù)，樣本量較小。因此，研究結(jié)果尚需更大樣本量、多中心研究以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。