方月蘭

中性粒細胞減少癥是惡性腫瘤患者接受化療過程中最常見的劑量限制性毒性之一。重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）可降低化療后中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN）的發(fā)生風(fēng)險。每個化療周期需要連續(xù)多次給藥、出現(xiàn)局部皮損，導(dǎo)致患者治療的依從性下降，從而影響化療療程、劑量的充足進行，最終出現(xiàn)疾病進展。而長效人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是聚乙二醇化修飾的rhGCSF，其半衰期長達15～80 h，清除速度隨體內(nèi)中性粒細胞含量出現(xiàn)變化，體內(nèi)中性粒細胞數(shù)值較高時、清除速度加快，數(shù)值較低時、清除速度則減慢，每一化療周期僅需給藥1次。李惠平等研究217例含多種瘤種患者于化療結(jié)束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF，中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN）初級預(yù)防組發(fā)生率為4.9%，次級預(yù)防發(fā)生率為7.2%；初級與次級預(yù)防的FN發(fā)生率均在治療第2個周期顯著低于第1個周期；藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為骨痛，患者Ⅰ/Ⅱ度骨痛發(fā)生率為3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛發(fā)生率為1.8%（4/217）。本專題旨在觀察PEG-rhG-CSF在多瘤種既往化療出現(xiàn)Ⅲ/度中性粒細胞減少患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2019年10月-2020年10月本醫(yī)院28例既往化療后出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少惡性腫瘤患者。入組標準：年齡18～75歲，PS評分＜2分；經(jīng)病理或組織、細胞學(xué)確診的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小細胞肺癌等其他惡性腫瘤患者；生存期可能大于3個月的患者；既往化療后出現(xiàn)過Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少，下一步化療周期計劃使用原方案化療；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等相關(guān)檢查無明顯化療禁忌。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 符合入組條件的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小細胞肺癌等其他符合入選條件的惡性腫瘤患者，患者既往相同方案化療周期內(nèi)出現(xiàn)過Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少，化療周期結(jié)束后即給予PEG-rhG-CSF預(yù)防中性粒細胞減少的發(fā)生。

1.2.2 給藥方法 化療結(jié)束后24～48 h可交替選擇兩側(cè)上臂的適宜注射位置給予PEG-rhGCSF皮下注射，體質(zhì)量＜45 kg者給藥3 mg/次，而≥45 kg者則給藥6 mg/次，或者100 ug/kg，每一化療周期僅皮下給藥1次。

1.2.3 療效指標 主要療效指標：各入組患者化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生情況（絕對中性粒細胞計數(shù)ANC＜0.5×10/L，或＜1×10/L）。安全性評價包括患者骨、肌肉酸痛及其他相關(guān)癥狀的發(fā)生、嚴重程度，癥狀的持續(xù)時間等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 因本研究目前納入病例較少，僅對主要療效指標Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生情況及不良反應(yīng)進行統(tǒng)計描述。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征 入組28例患者，包括食管癌、胃癌、汗腺癌、非小細胞肺癌等患者，全部納入分析。每例患者均至少完成1個以上化療周期，全部28例患者均完成了1個以上用藥周期，可評價療效；均為次級預(yù)防。

2.2 有效性評價 ①既往化療后均出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少，其中Ⅲ度17例，Ⅳ度11例。②化療后預(yù)防給予PEG-rhG-CSF后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率：Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為2例（2/28），Ⅲ度中性粒細胞減少8例(8/28)，明顯降低了化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生率。

2.3 安全性評估 與PEG-rhG-CSF相關(guān)的不良反應(yīng)為骨及肌肉酸痛，均以輕度為主，3例患者出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ度骨及肌肉酸痛，予以解熱鎮(zhèn)痛藥如美洛昔康15 mg qd口服2～3天即明顯緩解，提示耐受性良好；其中1例患者既往rhG-CSF給藥致局部皮損，調(diào)整給藥后皮損基本修復(fù)。

3 討 論

rhG-CSF是惡性腫瘤患者接受化療后出現(xiàn)中性粒細胞減少的有效防治藥物，2019年美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）與2017年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）均推薦PEG-rhG-CSF用于既往化療后出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少患者的次級預(yù)防，每一化療周期僅需給藥1次，明顯提高了患者對化療的依從性，使得患者計劃性化療方案得以足量、足程并且能夠安全順利實施。

本研究納入28例既往化療后均出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少患者，預(yù)防給藥后Ⅳ度中性粒細胞減少2例（2/28），Ⅲ度中性粒細胞減少8例，明顯降低了化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生率，效果較好且不良反應(yīng)輕微。石遠凱等開展聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEGrhG-CSF）和重組人粒細胞集落刺激因子（rhGCSF）預(yù)防化療后中性粒細胞減少癥的有效性和安全性的研究，其中試驗周期給予PEG-rhGCSF，對照周期每日一次rhG-CSF；結(jié)果顯示入組104例腫瘤患者，在103個試驗周期和100個對照周期中，ANC＜1.5×10/L的發(fā)生率分別為30.00%和20.00%（差異無統(tǒng)計學(xué)意義）；不良反應(yīng)均為骨肌肉疼痛、乏力等，發(fā)生率與嚴重程度相似。石遠凱等多中心臨床試驗PEG-rhG-CSF預(yù)防中性粒細胞減少癥的有效性和安全性研究，對需接受多周期化療的肺癌、卵巢癌等惡性實體瘤患者連續(xù)2～4個周期預(yù)防性給予PEG-rhG-CSF，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF初級預(yù)防后，4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率從第1個化療周期的4.76%（13/273）分別降至2～4個周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率從第1個化療周期的11.36%（31/273）分別降至2～4個周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）；次級預(yù)防給藥后，4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率由初篩期的25%（7/28），分別降至后續(xù)1～3個周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），且安全耐受性良好。

目前，在我國PEG-rhG-CSF主要用于既往出現(xiàn)過重度粒細胞減少的次級預(yù)防臨床相關(guān)實踐。黃真等共納入62例骨肉瘤化療患者（試驗組27例，對照組35例），試驗組3/4度中性粒細胞減少的總發(fā)生率顯著降低；對照組出現(xiàn)1例粒細胞缺乏性發(fā)熱，試驗組則無FN發(fā)生?？妬嗆姷妊芯考{入80例乳腺癌術(shù)后患者，隨機分為觀察組和對照組各40例，觀察組在化療結(jié)束后48 h給予PEGrhG-CSF，對照組則給予短效人粒細胞刺激因子（rhG-CSF），觀察組粒細胞減少發(fā)生率12.5%，粒細胞缺乏發(fā)生率2.50%，抗生素使用率5.0%，分別低于對照組的32.5%、15.0%和20.0%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（

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＜0.05）。蘇家林等研究接受化療的宮頸癌、卵巢癌的患者，按化療結(jié)束后用藥的不同分為兩組，每組30例（30周期）:A組化療結(jié)束后48 h予以PEG-rhG-CSF6mg皮下注射，B組予以短效人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）200 ug注射，qd共5天；結(jié)果顯示A組中性粒細胞減少、FN少于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

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＞0.05），A組發(fā)生骨及肌肉酸痛者明顯少于B組（

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＜0.05），兩組疲乏、皮疹發(fā)生率相似，顯示使用PEG-rhGCSF可預(yù)防粒細胞減少的發(fā)生，且毒副反應(yīng)輕微。

本研究結(jié)果顯示，既往出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ中性粒細胞減少共28例患者化療后接受PEG-rhG-CSF給藥預(yù)防粒細胞減少，其中2例患者出現(xiàn)Ⅳ度粒細胞減少，8例患者出現(xiàn)Ⅲ度中性粒細胞減少，16例患者僅出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ度中性粒細胞減少，約降低了60%的化療后Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少風(fēng)險及其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，雖然長效粒細胞刺激因子的費用較短效昂貴，但有效縮短了住院時間，降低了并發(fā)癥風(fēng)險及相關(guān)費用，提高了患者對化療的依從性與滿意度，且毒副反應(yīng)輕微，生活質(zhì)量明顯提高。但目前納入病例數(shù)較少，值得臨床進一步研究。