劉 源

世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，2016年全球18歲及以上的成年人中逾19億人超重，其中超過(guò)6.5億人肥胖，肥胖成年人占全球人口的13%。肥胖癥是人們過(guò)多地?cái)z入能量，使能量攝入遠(yuǎn)大于能量消耗，并且，肥胖癥與很多慢性疾病息息相關(guān)，如：II型糖尿病、高血脂、脂肪肝、心血管疾病等。肥胖問(wèn)題及其產(chǎn)生的一系列慢性并發(fā)癥給人們帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成生活上的困惑。令人遺憾的是，目前的抗肥胖策略旨在限制能量攝取，且各國(guó)沒(méi)有形成有效應(yīng)對(duì)肥胖的干預(yù)機(jī)制［1］。近期，許多基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)白色脂肪在一定條件下可以向棕色化轉(zhuǎn)變，且體內(nèi)棕色脂肪的含量和分布與肥胖及其引起的一些慢性疾病有密切關(guān)系，體內(nèi)棕色脂肪越多，肥胖及代謝異常疾病發(fā)病的可能性越少，所以，深入研究白色脂肪棕色化的作用機(jī)制對(duì)促進(jìn)目標(biāo)減肥、減少代謝異常疾病的發(fā)病率具有重要意義［2－5］。本文從miRNAs對(duì)棕色脂肪組織的生成、白色脂肪棕色化的調(diào)控作用，以及運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNAs、白色脂肪棕色化的調(diào)節(jié)作用及其潛在機(jī)制做一綜述，分析探討白色脂肪棕色化的研究趨勢(shì)和應(yīng)用前景，從而為肥胖癥及代謝異常疾病的治療提供新思路。

1 miRNA

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非蛋白編碼單鏈小分子RNA，它是由20～25個(gè)核苷酸組成，通過(guò)完全或不完全堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與特定靶基因的mRNA的3’或5’UTR區(qū)結(jié)合，能夠抑制mRNA翻譯或直接降解其特定mRNA的作用，對(duì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)過(guò)程具有重要作用［6－9］。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)miRNA可以同時(shí)調(diào)控幾個(gè)基因，一個(gè)基因也可以同時(shí)受幾個(gè)miRNAs調(diào)控。而且其不僅在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、增殖和分化過(guò)程中起多種作用，對(duì)于機(jī)體細(xì)胞的棕色化也有非常關(guān)鍵的作用。目前，miRNA對(duì)白色脂肪棕色化影響的研究已經(jīng)成為治療肥胖問(wèn)題的新靶點(diǎn)，進(jìn)一步探索miRNAs在脂肪細(xì)胞和脂肪組織中的分子作用，這將揭示促進(jìn)脂肪細(xì)胞能量消耗的新方法，最終可能成為新型抗肥胖治療劑。

2 棕色脂肪和白色脂肪棕色化

2.1 棕色脂肪

眾所周知，人體中有白色脂肪（WAT）和棕色脂肪（BAT）［10］。白色脂肪是能源儲(chǔ)存的場(chǎng)所，主要作用是通過(guò)甘油三酯的形式儲(chǔ)存機(jī)體過(guò)剩的能量，且能分泌多種脂肪因子調(diào)節(jié)能量代謝［11－13］。而棕色脂肪呈褐色，其主要作用是加快能量的消耗和釋放，相比與白色脂肪，棕色脂肪細(xì)胞體積小，含有更多線粒體，并且解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP－1）在這些線粒體中高度富集［14，15］。UCP－1將底物氧化與ATP產(chǎn)生解偶聯(lián)，促進(jìn)游離脂肪酸代謝，從而產(chǎn)生熱量，促進(jìn)機(jī)體的代謝和能量的消耗［16－20］。在嚙齒類動(dòng)物中，棕色脂肪主要位于肩胛間區(qū)域，是一種類似于蝴蝶的蝶狀組織。在人類中，棕色脂肪主要位于頸部、鎖骨以上和縱隔區(qū)域［21］。棕色脂肪組織的活性與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，幫助人們認(rèn)識(shí)體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞在控制體重方面的生理相關(guān)性［22］。

2.2 白色脂肪棕色化

根據(jù)大量的研究顯示，人體中白色脂肪和棕色脂肪組織是混合分布的，而不是完全隔離的，即白色脂肪中存在著棕色樣的脂肪細(xì)胞，因?yàn)槠渲凶厣珮拥闹炯?xì)胞很少，白色脂肪占主導(dǎo)地位，所以顯示出白色脂肪的生理作用。最新發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物中除了這兩種脂肪，還有一種新型的脂肪，被命名為米色脂肪，它是一種靜息細(xì)胞，分布于白色脂肪組織中，在冷暴露或腎上腺素受體受刺激的情況下，表現(xiàn)出類似于棕色脂肪細(xì)胞的特點(diǎn)，米色脂肪被激活后表現(xiàn)出棕色脂肪細(xì)胞特點(diǎn)的這一過(guò)程，被稱作“白色脂肪棕色化”［23－25］。促使人體中的白色脂肪向棕色化轉(zhuǎn)變有利于減少多余的白色脂肪在體內(nèi)堆積，提高脂肪的利用價(jià)值，預(yù)防和治療人們的肥胖癥和代謝疾病，促進(jìn)人體健康［26］。

3 miRNAs對(duì)白色脂肪棕色化的影響

miRNAs控制著大部分人類和鼠類基因的表達(dá)。多項(xiàng)研究表明，miRNAs對(duì)棕色脂肪細(xì)胞的分化生成有正反調(diào)節(jié)兩種方式。采用合理的方法，可以調(diào)整miRNAs對(duì)脂肪細(xì)胞的影響，促進(jìn)白色脂肪棕色化，從而有效干預(yù)肥胖。隨著研究的推進(jìn)，越來(lái)越多的miRNAs對(duì)脂肪的分化以及棕色化的調(diào)控作用被發(fā)現(xiàn)。下面我們將介紹miR－196a、miR－455、miR－30和miR－26對(duì)白色脂肪棕色化的正向調(diào)節(jié)作用以及miR－155、miR－150、miR－133和miR－129－5p對(duì)白色脂肪棕色化的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

3.1 正向調(diào)控棕色化的miRNAs

在成年人中發(fā)現(xiàn)的功能性棕色脂肪細(xì)胞開(kāi)辟了這些細(xì)胞在治療肥胖及其相關(guān)疾病中的途徑［27］。有研究顯示，miR－196a可以介導(dǎo)棕色脂肪的形成［28］。研究發(fā)現(xiàn)miR－196a在白色脂肪祖細(xì)胞的棕色脂肪形成過(guò)程中抑制了白色脂肪基因Hoxc8在轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。低溫條件下，小鼠皮下白色脂肪棕色化過(guò)程中伴隨著miR－196a的表達(dá)明顯升高，miR－196a轉(zhuǎn)基因小鼠與正常對(duì)照組的小鼠相比，胰島素的敏感性提高，血糖明顯降低，能夠有效地防止高脂飲食引起的肥胖［28］。分析發(fā)現(xiàn)，在寒冷刺激下引起的小鼠白色脂肪棕色化過(guò)程中，miR－196a的表達(dá)明顯升高，抑制了Hoxc8的表達(dá)，Hoxc8作為一種白色脂肪基因，能夠通過(guò)抑制C／EBPβ的功能進(jìn)而誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞的生成，所以，miR－196a－Hoxc8－C／EBPβ信號(hào)通路可能是誘導(dǎo)棕色脂肪形成以對(duì)抗肥胖和II型糖尿病治療的新靶點(diǎn)［28］。

miR－455在寒冷刺激或者骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（Bone morphogenetic protein 7，BMP7）的誘導(dǎo)下可以使棕色脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)，促進(jìn)棕色脂肪的形成［29］。miR－455在棕色脂肪組織細(xì)胞以及白色脂肪前體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)都可以促進(jìn)細(xì)胞的分化，增加脂質(zhì)體的累積，促進(jìn)多種棕色脂肪特異性基因的表達(dá)。相反，miR－455的表達(dá)被抑制，則棕色脂肪的生成被抑制。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)的miR－455轉(zhuǎn)基因小鼠的腹內(nèi)位置出現(xiàn)白色脂肪棕色化，其抵御寒冷和產(chǎn)熱的能力增加，體重明顯降低。而miR－455敲除的小鼠體內(nèi)棕色脂肪組織明顯減少，同時(shí)，miR－455的敲除抑制了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator－activated receptorγ，PPARγ）、UCP－1以 及PGC－1α（Peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator－1α，）的表達(dá)。miRNA－455的3個(gè)作用靶點(diǎn)包括Runx1t1、Necdin和低氧誘導(dǎo)因子－1α亞基抑制劑（HIF－1αn）。miRNA－455通過(guò)HIF－1αn作用，增強(qiáng)AMPKα1的活性，使PGC－1α的表達(dá)增強(qiáng)，從而使線粒體合成加速，使脂肪分解的基因表達(dá)增強(qiáng)。因此，miR－455對(duì)白色脂肪棕色化的形成具有正向調(diào)節(jié)的作用。

miRNA－30家族的miR－30b和miR－30c能夠提高機(jī)體的產(chǎn)熱能力，對(duì)白色脂肪棕色化過(guò)程具有促進(jìn)作用［30］。在寒冷刺激或者腎上腺受體激活狀態(tài)下，miR－30b／c通過(guò)上調(diào)產(chǎn)熱基因UCP－1和Cidea的表達(dá)，增強(qiáng)腹股溝區(qū)的白色脂肪基質(zhì)血管成分產(chǎn)熱基因以及棕色脂肪細(xì)胞線粒體的呼吸作用，促進(jìn)棕色脂肪組織的分化。相反地，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了miR－30b／c表達(dá)被抑制會(huì)導(dǎo)致UCP－1的表達(dá)以及棕色脂肪細(xì)胞線粒體的呼吸作用下降。miR－30b／c對(duì)UCP－1和Cidea的作用是通過(guò)靶向作用受體交叉蛋白140（receptor－interacting protein140，RIP140）實(shí)現(xiàn)的，RIP140是產(chǎn)熱基因UCP－1和Cidea的輔助抑制物［31］。因此，miR－30b／c可以正向調(diào)控棕色脂肪，促進(jìn)白色脂肪棕色化。

miRNA－26家族中的miRNA－26a和miRNA－26b是白色脂肪和米色脂肪分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［32］。miRNA－26a在棕色脂肪組織中含量豐富，并且通過(guò)寒冷刺激后在白色脂肪細(xì)胞分化時(shí)表達(dá)增強(qiáng)。模擬miRNA－26a／b對(duì)白色脂肪和米色脂肪的作用，是通過(guò)UCP－1、PGC－1α和aP2這三種棕色脂肪特異性基因的表達(dá)，進(jìn)而增加UCP－1陽(yáng)性細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。miRNA－26a／b是通過(guò)金屬鈦酶域－17（ADAM17）作用于白色和米色脂肪的形成，它可能是抑制脂肪形成或者抑制棕色化的因子，但目前其作用機(jī)制并不明確。所以，明確ADAM17對(duì)脂肪合成和棕色化的作用，對(duì)ADAM17的上下游進(jìn)行深入的探究很有必要。

上述可見(jiàn)，miR－196a、miR－455、miR－30和miR－26這四種正向調(diào)控棕色化的基因，分別通過(guò)Hoxc8、PGC－1α、RIP140以及ADAM17這四種基因的作用途徑來(lái)促進(jìn)白色脂肪的棕色化，并且該過(guò)程是在寒冷刺激或是腎上腺受體激活狀態(tài)下發(fā)生的。這些miRNAs通過(guò)特定靶基因的作用通路來(lái)正向調(diào)控棕色，是預(yù)防和治療肥胖的新靶點(diǎn)。

3.2 負(fù)向調(diào)控棕色化的miRNAs

最初的研究揭示了白色脂肪和棕色脂肪細(xì)胞中miRNAs的差異表達(dá)和棕色脂肪細(xì)胞中肌肉特異性miRNAs的表達(dá)［33］。Chen等［34］人鑒定了miR－155是妨礙白色脂肪棕色化的負(fù)調(diào)節(jié)因子。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR－155參與棕色脂肪形成［35，36］。使用深度測(cè)序，研究確定了在棕色脂肪形成過(guò)程中差異表達(dá)的miRNAs，在這些miRNA中，miR－155具有特別重要的意義，因?yàn)樗行У匾种屏俗厣镜纳?。研究顯示miRNA－155富含棕色脂肪組織并在棕色脂肪細(xì)胞增殖時(shí)高度表達(dá)，但誘導(dǎo)分化后下降。更有趣的是，miR－155及其靶標(biāo)成脂轉(zhuǎn)錄因子CCAAT／增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C／EBPβ），形成一個(gè)雙穩(wěn)態(tài)反饋回路，整合了調(diào)節(jié)增殖或分化的激素信號(hào)，產(chǎn)生雙向負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。相反，miR－155缺陷小鼠表現(xiàn)出棕色脂肪組織的增加和白色脂肪組織的“褐變”。分析得出，抑制miR－155的表達(dá)，可以增強(qiáng)棕色脂肪細(xì)胞分化，并在白色脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)棕色樣脂肪細(xì)胞表型褐變。這些數(shù)據(jù)表明，miRNA－155和CCAAT／增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β的雙穩(wěn)態(tài)環(huán)調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞分化，從而控制棕色和米色脂肪細(xì)胞的發(fā)育［37］。

miR－150對(duì)白色脂肪棕色化具有負(fù)向調(diào)控的作用。靶向缺失KH－type剪切調(diào)控蛋白（KH－type splicing regulatory protein，KSRP）是一種在多個(gè)水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白，能夠降低身體肥胖的發(fā)生［38］。棕色脂肪選擇性基因的表達(dá)在KSRP缺失小鼠的皮下以及腹股溝的白色脂肪中增加，白色脂肪中miR－150的表達(dá)由于缺乏KSRP的初級(jí)加工受損而下降。miR－150直接靶向并抑制PRDM16，同時(shí)抑制miR－150的表達(dá)，由KSRP缺失引起的棕色脂肪基因的表達(dá)升高。該研究揭示了KSRP消融通過(guò)抑制miR－150表達(dá)，從而增強(qiáng)了白色脂肪組織中的棕色脂肪基因程序［38］。

miR－133在心臟和骨骼肌的生理學(xué)中具有確定的作用，其對(duì)白色脂肪棕色化具有負(fù)向調(diào)控的作用［39－41］。Trajkovski等［42］人已經(jīng)描述了miR－133a和－133b參與棕色和米色脂肪形成，冷暴露導(dǎo)致小鼠棕色脂肪和皮下白色脂肪中這兩種miRNA顯著降低。在棕色前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中，抑制miR－133a／b的表達(dá)，使UCP－1及其上游調(diào)節(jié)劑PRDM16表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞呼吸增加。相反，miR－133模擬物的轉(zhuǎn)染使棕色和一般脂肪細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)變差。用從皮下白色脂肪中分離的前脂肪細(xì)胞也觀察到miR－133的類似作用。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β－腎上腺素能產(chǎn)生刺激，抑制肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2（Mef2）轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，由此降低miR－133a／b水平，導(dǎo)致miR－133靶標(biāo)PRDM16的直接增加，產(chǎn)生白色脂肪組織的褐變。最近的一項(xiàng)研究重申了miR－133a對(duì)棕色和米色脂肪細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用［43］。作者使用了敲除小鼠模型，其中通常產(chǎn)生成熟miR－133a的4個(gè)等位基因中的3個(gè)被刪除。雖然這種miR－133a的驟減不影響棕色脂肪中的棕色標(biāo)記基因表達(dá)，但觀察到明顯的白色脂肪的“褐變”。此外，與具有匹配的年齡，性別和遺傳背景的野生型小鼠相比，其葡萄糖耐量和胰島素敏感性具有顯著改善。另外，Liu等［44］人的研究提示miR－133a／b的雙重作用，控制脂肪組織以及骨骼肌中的非顫抖產(chǎn)熱。

miR－129－5p對(duì)白色脂肪棕色化具有負(fù)調(diào)節(jié)的作用。它作為一個(gè)對(duì)機(jī)體非常重要的腫瘤抑制因子，可以有效地抑制癌細(xì)胞的增殖分化。中南大學(xué)［45］關(guān)于miRNA的微陣列分析研究表明，miR－129－5p在胰島素抵抗的3T3細(xì)胞中高度表達(dá)，可以推測(cè)出，miR－129－5p可能在脂肪細(xì)胞中發(fā)揮作用。有研究表明，miR－129－5p在小鼠皮下的白色脂肪和棕色脂肪中表達(dá)較高，其表達(dá)水平在脂肪細(xì)胞分化期間呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。并且過(guò)表達(dá)miR－129－5p能夠抑制3T3前體脂肪細(xì)胞的增殖過(guò)程。另外，過(guò)表達(dá)miR－129－5p對(duì)G3BP1基因mRNA及蛋白水平的表達(dá)都具有抑制作用，miR－129－5p直接靶定G3BP1基因的3’UTR區(qū)域，并且過(guò)表達(dá)miR－129－5p使p38的蛋白水平及磷酸化水平表達(dá)顯著升高。該實(shí)驗(yàn)證明了miR－129－5p可以通過(guò)靶定G3BP1并影響p38通路抑制3T3前體脂肪細(xì)胞的增殖過(guò)程，與此同時(shí)miR－129－5p能夠在分子水平上抑制白色脂肪向棕色化的轉(zhuǎn)變，但是該過(guò)程并不會(huì)影響脂肪細(xì)胞的分化。該研究成果為miRNA對(duì)白色脂肪棕色化的調(diào)控研究開(kāi)拓了新方法并提供了理論依據(jù)。

從負(fù)向調(diào)節(jié)棕色化的miRNAs中可以看出，miR－155直接作用于C／EBPβ來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞的分化；miR－150和miR－133都是通過(guò)PRDM16這個(gè)靶基因的作用途徑來(lái)調(diào)控棕色化；miR－129－5p則是通過(guò)G3BP1的作用途徑，負(fù)向調(diào)控棕色化。可以見(jiàn)得，這些miRNAs都是通過(guò)特定靶基因的作用通路來(lái)負(fù)向調(diào)控白色脂肪棕色化。

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNAs以及白色脂肪棕色化的影響

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改變多種組織器官中miRNAs的表達(dá)，調(diào)節(jié)生理系統(tǒng)的功能。有研究顯示，強(qiáng)度為20 min 75%VO2max的運(yùn)動(dòng)能夠致使外周血單核細(xì)胞中94個(gè)miRNA的表達(dá)改變［46］。15m／min、90 min運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致C57BL／6J小鼠骨骼肌中miR－23的表達(dá)降低，使miR－181、miR－1、miR－107的表達(dá)顯著升高，說(shuō)明耐力訓(xùn)練的適應(yīng)調(diào)節(jié)過(guò)程可能受miRNA調(diào)控［47］。Fernandes等［48］人研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低肥胖Zucker大鼠miR－208a表達(dá)，使Med13表達(dá)升高，調(diào)節(jié)機(jī)體的脂類代謝和能量平衡。有研究為了進(jìn)一步闡明miRNAs在生物學(xué)中的作用，測(cè)量了28名中年休閑運(yùn)動(dòng)員血漿中的miR－133a［49］。研究人員包括28名中年康樂(lè)運(yùn)動(dòng)員（其中包括11名女性和17名男性，平均年齡為46歲），他們進(jìn)行了21.1公里的半程馬拉松比賽。在運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行后分別測(cè)量血漿中miR－133a的濃度，肌酸激酶（CK）和高敏心肌肌鈣蛋白T（hs－cTnT）的血清濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR－133a在半程馬拉松賽后立即大幅增加。結(jié)合miR－133a研究可以看出，在正常情況下，miR－133a對(duì)白色脂肪棕色化具有負(fù)調(diào)節(jié)的作用，那么半程馬拉松運(yùn)動(dòng)賽后miR－133a大幅度增加，使其對(duì)白色脂肪棕色化的負(fù)調(diào)節(jié)作用更加明顯。我們可以推測(cè)，有的運(yùn)動(dòng)通過(guò)對(duì)miRNAs產(chǎn)生影響，可能對(duì)白色脂肪棕色化產(chǎn)生潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制。

運(yùn)動(dòng)能有效減少脂肪組織體積和甘油三酯的儲(chǔ)存，是世界上公認(rèn)最安全的肥胖干預(yù)手段［50－54］。二十世紀(jì)末，人們開(kāi)始研究運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)棕色脂肪組織的影響，但是研究結(jié)果并不完全一致［55，56］。Dinas等［57］人的研究報(bào)道了體育活動(dòng)與棕色脂肪活性呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)也有研究顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)棕色脂肪并沒(méi)有明顯的影響。Stan－ford等［58］人研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)白色脂肪發(fā)生巨大改變，能夠增強(qiáng)線粒體的活性和基因的表達(dá)，促使白色脂肪棕色化。Spiegelman實(shí)驗(yàn)室［59］發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可使白色脂肪向米色脂肪轉(zhuǎn)變，從而加速脂肪代謝、促進(jìn)機(jī)體的產(chǎn)熱，有氧運(yùn)動(dòng)作為一種健康的生活方式相比于藥物是一種更好的治療方式。國(guó)內(nèi)學(xué)者有研究［60］發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)SD大鼠腹內(nèi)的白色脂肪棕色化作用并不明顯，但是有氧運(yùn)動(dòng)能提高SD大鼠的肩胛間棕色脂肪的產(chǎn)熱，促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞分化。另外，付鵬宇等［61］人研究發(fā)現(xiàn)，以低氧暴露和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為干預(yù)手段，能夠提高棕色脂肪的標(biāo)志蛋白UCP－1和白色脂肪棕色化的作用因子PGC－1αmRNA的相對(duì)含量，促進(jìn)白色脂肪的棕色化，提高機(jī)體棕色脂肪細(xì)胞的活性。也有研究［62］發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境下，PGC－1α表達(dá)增加，與PPARγ共同作用，促進(jìn)白色脂肪組織向棕色化轉(zhuǎn)變，這一研究與常氧環(huán)境下，白色脂肪棕色化的作用相一致。Lu等［63］人的研究揭示了，PGC－1α通過(guò)低氧刺激調(diào)控脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱、脂肪酸氧化、糖代謝和脂代謝，并且對(duì)脂肪細(xì)胞的分化具有重要影響［64］。目前有關(guān)常氧運(yùn)動(dòng)和低氧運(yùn)動(dòng)對(duì)白色脂肪棕色化的影響研究較少且存在爭(zhēng)議，今后須進(jìn)一步驗(yàn)證不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)白色脂肪棕色化的確切作用機(jī)制［65］。

總體來(lái)講，有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNAs調(diào)控的研究處于起步階段，還需進(jìn)一步的驗(yàn)證和探討其作用機(jī)制及生物學(xué)意義。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)白色脂肪棕色化的影響，不同的研究方案，其結(jié)果也存在著差異，針對(duì)當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，今后的研究需要更全面地闡明不同運(yùn)動(dòng)方式誘導(dǎo)白色脂肪棕色化的作用機(jī)制和生理學(xué)依據(jù)。

5 小結(jié)和展望

綜上所述，miRNAs與白色脂肪棕色化的過(guò)程聯(lián)系緊密，miRNAs可進(jìn)行棕色化基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)，且miRNAs對(duì)白色脂肪棕色化有正向和負(fù)向調(diào)節(jié)之分。但是，當(dāng)前只有少量的miRNAs對(duì)白色脂肪棕色化的作用機(jī)制被闡述（如圖1所示），今后須進(jìn)一步研究其他miRNAs對(duì)白色脂肪棕色化的作用機(jī)制。值得注意的是，目前有關(guān)miRNAs對(duì)白色脂肪棕色化的研究?jī)H在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體細(xì)胞培養(yǎng)中得到驗(yàn)證，其在人體中的確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。就疾病而言，基于RNA療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)一步探索白色和棕色脂肪組織中miRNAs的功能將會(huì)成為幫助人類治療肥胖癥及其后續(xù)并發(fā)癥的新療法［66］。另外，關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNAs的影響研究還在起步階段，有關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)白色脂肪棕色化影響的研究較少且存在爭(zhēng)議，今后的研究還需更加全面地闡明不同運(yùn)動(dòng)方式誘導(dǎo)miRNAs和白色脂肪棕色化的作用機(jī)制及生理學(xué)意義，使該領(lǐng)域的研究系統(tǒng)更加完善，盡可能多的發(fā)現(xiàn)能夠有效干預(yù)肥胖的miRNAs，促進(jìn)棕色脂肪的生成以及白色脂肪棕色化，預(yù)防和治療人類的肥胖及代謝異常疾病。

圖1 運(yùn)動(dòng)、白色脂肪棕色化、miRNAs三者的作用過(guò)程