李宗澤 何貴均 鄭曉菲 蔣暉 劉漢雄

(1.彭州市中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 彭州 611930； 2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都 610031)

主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)是一類常見的心瓣膜病，近年來由于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)的研究和應(yīng)用，AS重新受到關(guān)注。TAVR技術(shù)誕生后在世界范圍內(nèi)快速發(fā)展，目前已在60多個(gè)國家開展，完成例數(shù)超過30萬例[1]。既往研究表明TAVR對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)伴嚴(yán)重癥狀的AS患者不劣于經(jīng)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)[2]，且相關(guān)指南推薦外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)AS行TAVR治療[3]。最近，一些臨床研究表明，外科手術(shù)中低風(fēng)險(xiǎn)患者也可考慮TAVR[4-5]。

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)是心臟疾病患者的常見心律失常，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[6]。TAVR合并Af增加了患者心血管死亡或卒中致殘的風(fēng)險(xiǎn)[7]，此外，施行TAVR后，患者的血栓栓塞和出血并發(fā)癥也很常見[8]。為這些患者選擇合適的治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。隨著TAVR在國內(nèi)的開展和推廣，針對(duì)接受了TAVR合并Af的患者，何為最佳抗栓方案？目前尚不明確，現(xiàn)對(duì)相關(guān)研究做一綜述。

1 TAVR患者合并Af的流行病學(xué)

關(guān)于TAVR合并Af的分類，可分為原有Af和新發(fā)Af。原有Af定義為在TAVR術(shù)前或進(jìn)行TAVR手術(shù)評(píng)估時(shí)，患者已經(jīng)存在的Af，而新發(fā)Af指在TAVR術(shù)后發(fā)生的Af。接受TAVR手術(shù)的患者原有Af的比例為40.7%，32%的患者出現(xiàn)了新發(fā)Af，Af與不良事件(如卒中、死亡和住院時(shí)間延長(zhǎng)等)獨(dú)立相關(guān)[9-11]。TAVR術(shù)后新發(fā)Af患者30 d再入院率、缺血性卒中發(fā)生率也明顯升高[12]。來自STS/ACC TVT注冊(cè)中心和SOURCE XT研究的數(shù)據(jù)顯示：TAVR患者合并Af與不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。原有Af和新發(fā)Af均與1年死亡率顯著升高相關(guān)[13-14]。在接受TAVR治療的患者中，原有Af或新發(fā)Af患者的短期/長(zhǎng)期卒中發(fā)生率、死亡率和出血風(fēng)險(xiǎn)均高于無Af患者[12-15]。

2 Af的血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法

在預(yù)防Af血栓栓塞事件方面，《2020 ESC/EACTS心房顫動(dòng)診斷和管理指南》仍建議非瓣膜Af患者應(yīng)用CHA2DS2-VASc系統(tǒng)進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[16]，女性是年齡依賴的卒中風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)因素，而非本質(zhì)上的危險(xiǎn)因素，大于75歲的女性患者卒中風(fēng)險(xiǎn)更高[17-18]。在啟動(dòng)抗凝前需要評(píng)估潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。在眾多出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中，綜合考慮敏感性和特異性，HAS-BLED評(píng)分的預(yù)測(cè)證據(jù)最佳[16，19]。

3 TAVR術(shù)后抗凝/抗血小板策略

TAVR術(shù)后的抗凝/抗血小板策略應(yīng)權(quán)衡患者血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)而制定個(gè)體化方案。一般情況下，予雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)治療3～6個(gè)月后，終身使用一種單一抗血小板藥物(single antiplatelet therapy，SAPT)(阿司匹林100 mg/d)；對(duì)于發(fā)現(xiàn)有瓣膜血栓的患者，予以單純抗凝治療[3，20]。

《2020年ACC/AHA心臟瓣膜病患者的管理指南》[3]提出：施行生物瓣TAVR的患者，如無其他口服抗凝劑的適應(yīng)證，使用阿司匹林75～100 mg/d是合理的(2a，B-R)；如果出血風(fēng)險(xiǎn)低，TAVR術(shù)后聯(lián)用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 3～6個(gè)月可能是合理的(2b，B-NR)；低出血風(fēng)險(xiǎn)者術(shù)后服用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.5]至少3個(gè)月可能是合理的(2b，B-NR)；如無其他口服抗凝劑的指征，TAVR術(shù)后聯(lián)用低劑量利伐沙班(10 mg/d)和阿司匹林(75～100 mg/d)是有害的(3：Harm，B-R)。

2021年4月，ESC血栓工作組和心臟瓣膜病委員會(huì)以及歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)共同發(fā)布了TAVR患者抗栓治療管理共識(shí)[8]，該共識(shí)指出：TAVR術(shù)后應(yīng)定期評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，在無口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)適應(yīng)證的情況下首選低劑量阿司匹林；在有OAC適應(yīng)證時(shí)，首選單獨(dú)使用VKA或新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)。

4 TAVR術(shù)后Af患者的抗凝抗血小板策略

4.1 TAVR術(shù)后Af患者抗凝劑的選擇

新近《2020 ESC房顫診斷和管理指南》[21]提出：在非瓣膜性Af患者中應(yīng)用NOAC較VKA減少卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生，且降低大出血風(fēng)險(xiǎn)。在TAVR合并Af患者中，抗凝治療的目的是減少血栓性事件的發(fā)生[22]。TAVR術(shù)后合并Af的患者抗凝治療優(yōu)選VKA還是NOAC呢？

丹麥全國性注冊(cè)數(shù)據(jù)[23]納入了自2012年1月1日—2017年6月30日735例患有Af并接受過OAC治療的TAVR患者，比較NOAC與VKA在動(dòng)脈血栓栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率方面的差異。NOAC組和VKA組的治療例數(shù)分別為219例(29.8%)和516例(70.2%)。相比VKA組，NOAC組既往動(dòng)脈血栓栓塞患病率較高，而慢性腎臟疾病的患病率較低；兩組之間的年齡、性別、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED得分的分布以及同時(shí)進(jìn)行的抗血小板治療策略相似。結(jié)果顯示兩組間動(dòng)脈血栓栓塞發(fā)生率(HR=1.23，95%CI0.58～2.59)、出血風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.14，95%CI0.63～2.06)及全因死亡率(HR=0.93，95%CI0.61～1.40)無顯著差異。

另一項(xiàng)發(fā)表在JACC的研究[24]納入歐洲4個(gè)三級(jí)醫(yī)療中心TAVR術(shù)后Af患者962例，NOAC組和VKA組術(shù)后復(fù)合終點(diǎn)事件(1年全因死亡率、心肌梗死和腦血管事件)的發(fā)生率分別為21.2%和15.0%(HR=1.44，95%CI1.00～2.07，P=0.050，逆概率加權(quán)法調(diào)整)；兩組的出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)；NOAC組的缺血風(fēng)險(xiǎn)高于VKA組，今后的研究需要對(duì)此進(jìn)一步探討。

ATLANTIS研究[25-26]納入TAVR術(shù)后1 510例患者。將OAC指征的患者1∶1隨機(jī)分為VKA組和阿哌沙班組(5 mg，每日兩次)，其中VKA組為標(biāo)準(zhǔn)治療組(SOC組)，研究的主要終點(diǎn)為隨訪1年時(shí)的復(fù)合臨床終點(diǎn)。新近ACC大會(huì)上公布了ATLANTIS研究結(jié)果：OAC指征的患者阿哌沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為21.3%，SOC組為21.9%(HR=1.02，95%CI0.68～1.51，P=0.57)。阿哌沙班未表現(xiàn)出優(yōu)于VKA的臨床獲益，但是阿哌沙班在安全性(出血)上的表現(xiàn)與VKA相當(dāng)。

TAVR后Af患者的最佳抗凝劑的選擇確實(shí)是一個(gè)值得探討的問題，目前針對(duì)TAVR后合并Af的患者選擇NOAC還是VKA，孰優(yōu)孰劣仍無定論。

一項(xiàng)比較TAVR術(shù)后合并Af患者口服NOAC和VKA的長(zhǎng)期全因死亡率研究發(fā)現(xiàn)[27]：與口服VKA相比，NOAC組患者長(zhǎng)期全因死亡率更低，這一發(fā)現(xiàn)值得在ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]中進(jìn)行評(píng)估。

ENVISAGE-TAVR AF[28]是正在進(jìn)行的前瞻性研究，納入約1 400例TAVR術(shù)后合并Af的患者，隨機(jī)分配到依度沙班組或VKA組，本研究為事件驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是評(píng)估兩種治療方案的臨床凈不良事件(包括：全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、體循環(huán)栓塞、瓣膜血栓形成和重大出血事件)差異。該研究結(jié)果將在近期的ESC年會(huì)上公布。

4.2 TAVR術(shù)后Af患者抗凝以及抗凝聯(lián)合抗血小板治療

2016年發(fā)表在JACC雜志上的一項(xiàng)觀察性研究表明：TAVR合并Af患者接受VKA治療時(shí)，聯(lián)合抗血小板治療不能降低卒中、主要心血管不良事件或死亡的發(fā)生率，且增加了嚴(yán)重或危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。Geis等[30]先前也探討了這一問題，篩查了自2008年接受TAVR手術(shù)的735例患者，其中167例合并Af的患者分別接受了VKA單藥(n=77)、VKA加SAPT(n=41)或VKA加DAPT治療(n=49)，評(píng)估TAVR術(shù)后6個(gè)月的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示VKA單藥治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于其他兩組，且在術(shù)后死亡、卒中、栓塞和大出血綜合終點(diǎn)方面也優(yōu)于其他兩組，因此認(rèn)為VKA單藥治療TAVR合并Af患者是安全有效的。POPular-TAVR研究(B組)[31]隨機(jī)把TAVR合并Af的患者分成OAC組和OAC加氯吡格雷組。OAC組的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于OAC加氯吡格雷組，兩組心血管死亡、卒中或心肌梗死的發(fā)生率無顯著差異。

目前的研究證據(jù)認(rèn)為TAVR術(shù)后OAC適應(yīng)證患者OAC單藥治療優(yōu)于OAC加SAPT。

5 TAVR術(shù)后Af合并近期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的抗栓策略

嚴(yán)重AS患者常同時(shí)合并冠狀動(dòng)脈疾病[32-33]，40%～75%接受TAVR治療的患者都有明顯的冠狀動(dòng)脈病變[33]，因此，有相當(dāng)部分接受TAVR的患者需要接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)[32-33]。2021年4月的ESC/EAPCI共識(shí)[8]指出：TAVR患者PCI后，如果出血風(fēng)險(xiǎn)高，慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的DAPT應(yīng)縮短至1～3個(gè)月，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的DAPT應(yīng)縮短至3～6個(gè)月；在OAC患者接受PCI后，如果出血風(fēng)險(xiǎn)高，慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的氯吡格雷應(yīng)縮短至1～3個(gè)月，ACS的氯吡格雷應(yīng)縮短至3～6個(gè)月；當(dāng)PCI在TAVR手術(shù)3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行時(shí)，應(yīng)考慮繼續(xù)應(yīng)用DAPT或OAC聯(lián)合氯吡格雷。無OAC指征的TAVR患者可根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變情況決定DAPT時(shí)間長(zhǎng)短[3，20，34]。有OAC指征的TAVR患者，支架植入后最佳抗栓方案十分復(fù)雜，之前有研究人員驗(yàn)證了術(shù)后OAC適應(yīng)證患者同時(shí)使用OAC和SAPT可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到冠狀動(dòng)脈事件的高風(fēng)險(xiǎn)，臨床經(jīng)常又需要OAC加SAPT治療[29-31，34]。目前仍無有力證據(jù)闡明OAC加SAPT的安全且有效的使用時(shí)長(zhǎng)，OAC加SAPT的使用時(shí)長(zhǎng)應(yīng)遵循PCI后的治療建議，權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)盡可能縮短(1～6個(gè)月)[8]。

目前指南建議僅在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的患者短時(shí)間使用三聯(lián)抗栓治療(PCI后1個(gè)月NOAC、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)，NOAC應(yīng)使用Af試驗(yàn)中有效預(yù)防卒中的最低批準(zhǔn)劑量，應(yīng)根據(jù)出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)盡量減少三聯(lián)抗栓治療的使用時(shí)間[8，34]。

6 TAVR術(shù)后Af合并高出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌證患者的其他治療策略

左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure，LAAC)適用于有高出血風(fēng)險(xiǎn)或有抗凝禁忌證的Af患者，其安全性和有效性也得到證實(shí)[35-37]。2016年的一項(xiàng)研究[38]表明，一站式TAVR和LAAC是可行和安全的。該研究納入52例接受一站式手術(shù)的患者和52例只接受TAVR的患者，平均年齡(85±5)歲，CHA2DS2-VASc平均評(píng)分為(3.9±1.1)分，HAS-BLED平均評(píng)分為(2.6±0.9)分。中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月(0～48個(gè)月)。兩組術(shù)后30 d的主要安全終點(diǎn)事件(包括全因死亡、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、危及生命的出血等)發(fā)生情況：一站式組10例，只接受TAVR組7例(19% vs 14%；95%CI0.59～4.06)。有效性終點(diǎn)包括臨床療效終點(diǎn)和LAAC療效終點(diǎn)，一站式組和只接受TAVR組達(dá)到臨床療效終點(diǎn)的例數(shù)分別為39例和42例(75% vs 82%，95%CI0.49～2.92)；兩組達(dá)到LAAC療效終點(diǎn)的例數(shù)分別為36例和39例(69%vs 76%，95%CI0.54～2.51)，多變量分析并未顯示兩組療效終點(diǎn)之間的差異。該研究?jī)H為這一領(lǐng)域的初步探索，為了證實(shí)這種方法的安全性和有效性，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。對(duì)于罹患Af而有OAC禁忌、無效或不耐受的異質(zhì)患者，以及有出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，LAAC可能是OAC的替代治療方案[35-37]。

7 小結(jié)

綜上所述，基于目前證據(jù)，TAVR合并Af的患者應(yīng)優(yōu)先考慮VKA或NOAC單藥治療，高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可選擇LAAC。對(duì)于近3個(gè)月內(nèi)接受過PCI的TAVR合并Af患者，除高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者短時(shí)間使用三聯(lián)抗栓治療(PCI后1個(gè)月內(nèi)NOAC、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)，其余患者建議OAC加SAPT，使用時(shí)長(zhǎng)應(yīng)權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)盡可能縮短。如出血風(fēng)險(xiǎn)高，慢性冠狀動(dòng)脈綜合征患者使用氯吡格雷時(shí)程應(yīng)縮短至1～3個(gè)月，ACS患者使用氯吡格雷時(shí)程應(yīng)縮短至3～6個(gè)月，亦可選擇LAAC聯(lián)合DAPT(基于目前證據(jù)提出的治療方案如圖1所示)。

圖1 TAVR術(shù)后Af患者的抗栓治療方案

8 展望

目前研究表明OAC治療TAVR術(shù)后合并Af的患者具有很高的安全性和有效性，但尚缺乏支持NOAC超過VKA的證據(jù)；OAC加DAPT，OAC加SAPT的使用前提和療程尚不明確。既往絕大多數(shù)研究著重于經(jīng)驗(yàn)治療方案之間的比較，缺乏大型多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。期待更多研究為這類人群的最優(yōu)抗栓治療策略提供依據(jù)，ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]值得期待。