王亞輝 楊濱，2

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030001)

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在全世界的發(fā)病率急劇增加，約為13.4%[1]，大多數(shù)CKD患者進展到終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)，心血管疾病是ESRD患者死亡和發(fā)病的主要原因，約占ESRD患者死亡率的45%，而其中20%的死因是急性冠狀動脈綜合征導致的[2]。對于這些患者，可通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)來實現(xiàn)血運重建，但支架內(nèi)血栓形成是PCI后不可避免的問題，雙聯(lián)抗血小板治療阿司匹林和氯吡格雷是減少支架內(nèi)血栓形成的標準治療[3]。ESRD患者需要長期進行血液透析(hemodialysis，HD)治療，有研究表明HD患者的抗血小板治療效果不佳，普遍存在治療后血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)。HPR指同一種抗血小板藥物在不同患者所產(chǎn)生的不同抗血小板效應，其中經(jīng)治療后血小板反應性仍較高者(即血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足)，血栓事件發(fā)生風險可能較高[4]。然而關(guān)于HD患者如何合理應用抗血小板治療的研究是有限的，目前尚無相關(guān)指南依據(jù)。

通過光學方法檢測血小板的功能是測定血小板聚集度的傳統(tǒng)“金標準”。AggRAM血小板聚集儀檢測原理即為光學方法檢測，在特定的連續(xù)攪拌條件下于富含血小板血漿中加入誘導劑時，由于血小板發(fā)生聚集，懸液的濁度就會發(fā)生相應的改變，光電池將濁度的變化轉(zhuǎn)換為電訊號的變化，在記錄儀上予以記錄，根據(jù)聚集曲線可計算出血小板聚集程度和時間。乏血小板血漿源自同一份樣品聚集率為100%(無漂浮的血小板)，通過檢測乏血小板血漿的吸光度可測量除血小板外的其他因素產(chǎn)生的光散。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，納入2020年1月—10月于山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院住院的臨床確診CKD合并冠心病的HD患者23例，男性17例，女性6例。所有患者都具有完整病歷且經(jīng)美國海倫娜AggRAM血小板聚集儀監(jiān)測血小板聚集率。記錄患者年齡、性別、吸煙史和既往病史等資料，收集患者住院期間相關(guān)實驗室化驗指標包括血小板、血紅蛋白、血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和N末端腦鈉肽前體等，根據(jù)國際腎臟病指南推薦使用腎小球濾過率計算公式(CKD-EPI)計算腎小球濾過率[5]。

納入標準：患者均根據(jù)診斷標準和治療指南診斷為冠心病(包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死)[6]，所有患者成功行PCI，同時診斷為CKD 5期(腎小球濾過率均<15 mL/min)[7]，定期接受持續(xù)性HD治療(3～4次/周，每次4 h以上)。

排除標準：(1)血小板計數(shù)>450×109/L或<100×109/L；(2)口服抗凝或其他抗血小板藥物者；(3)凝血異常；(4)嚴重貧血、感染和甲狀腺功能亢進等。

1.2 治療方法

所有患者均規(guī)律口服阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg)100 mg，1次/d；氯吡格雷(波立維，賽諾菲制藥，規(guī)格：75 mg)75 mg，1次/d。其他治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類和質(zhì)子泵抑制劑等一線治療藥物。

1.3 觀察項目及檢查方法

1.3.1 血小板聚集率的測定及分析

HD前(HD當天，口服雙聯(lián)抗血小板治療后HD前)及HD后(透析后2 h內(nèi))抽取患者靜脈全血3 mL，采用美國海倫娜公司的AggRAM血小板聚集儀檢測HD前后的血小板聚集率，采用花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)兩種不同的誘導劑誘導血小板聚集，以AA誘導的血小板聚集率檢測阿司匹林，以ADP誘導的血小板聚集率檢測氯吡格雷。將ADP誘導的血小板聚集率>55%定義為HPR，≤55%為血小板低反應性(low on-treatment platelet reactivity，LPR)[8]。

1.3.2 主要心血管不良反應

通過門診復查和電話進行隨訪，記錄出院后6個月內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。MACE主要包括心源性死亡、復發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和心力衰竭等。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床和實驗室特點

本研究共調(diào)查23例患者，根據(jù)ADP誘導后的血小板聚集率分為氯吡格雷治療后HPR組和LPR組，對HD患者出現(xiàn)HPR進行單因素分析，詳細的臨床和實驗室特征見表1，兩組患者在高脂血癥、腎小球濾過率方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、血小板、血紅蛋白、血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和N末端腦鈉肽前體等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由于他汀類藥物、質(zhì)子泵抑制劑和鈣離子拮抗劑也經(jīng)過肝臟P450酶代謝，可能與氯吡格雷存在競爭性結(jié)合，但在本研究中表明這些藥物與HD患者治療后血小板反應性之間沒有相關(guān)性(P>0.05)。

表1 HD患者的臨床和實驗室特征

2.2 HD前后血小板聚集率檢測結(jié)果比較

經(jīng)AA誘導的HD前后血小板聚集率分別為7.7%±6.9%和13.2%±8.6%，HD后經(jīng)AA誘導的血小板聚集率明顯升高，HD降低了阿司匹林的療效(P<0.01)，見圖1。

圖1 經(jīng)AA誘導后HD前后的血小板聚集率

經(jīng)ADP誘導的HD前后血小板聚集率分別為32.0%±17.2%和40.6%±19.0%，HD后經(jīng)ADP誘導的血小板聚集率明顯升高，HD降低了氯吡格雷的療效(P<0.01)，見圖2(上述具體數(shù)據(jù)見表2)。

表2 HD前后血小板聚集率比較

HD前6例(26.1%)患者ADP誘導的血小板聚集率>55%，HD后出現(xiàn)9例(39.1%)患者ADP誘導的血小板聚集率>55%，HD后增加了13%的患者出現(xiàn)HPR。

2.3 HPR組與LPR組MACE發(fā)生率比較

為期6個月的隨訪結(jié)果顯示，HPR組發(fā)生MACE 3例(再發(fā)心絞痛1例，急性心力衰竭1例)，發(fā)生率為22.2%，LPR組發(fā)生MACE 1例(急性心力衰竭1例)，發(fā)生率為7.1%，HPR組MACE發(fā)生率明顯高于LPR組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 HPR組與LPR組MACE發(fā)生率比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)HD后患者血小板聚集率明顯升高，表現(xiàn)出很高的HPR發(fā)生率，降低阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板療效，其中高脂血癥和腎小球濾過率升高與HPR發(fā)生相關(guān)。在HD患者中，HPR患者的MACE發(fā)生率明顯高于LPR患者，但無統(tǒng)計學意義。

CKD是PCI術(shù)后不良心血管結(jié)局、復發(fā)性缺血事件和不良預后的危險因素。CKD患者在接受PCI的人群中所占比例越來越大，占急性冠狀動脈綜合征患者的40%[9]。研究表明，CKD尤其是HD患者對氯吡格雷治療的抗血小板反應降低，且常表現(xiàn)出HPR，同本次研究的結(jié)果一致。ADAPT-DES研究納入了8 582例(其中85例患者進行維持性HD)PCI術(shù)后給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療的患者，對所有患者進行血小板功能檢測及2年的結(jié)果分析，得出近2/3的HD患者服用氯吡格雷后出現(xiàn)HPR，HD和HPR均與藥物洗脫支架植入后2年的不良預后獨立相關(guān)[10]。Alexopoulos等[11]在經(jīng)過氯吡格雷抗血小板治療的HD患者中觀察到很高的HPR患病率，85例HD患者中，70例(82.4%)顯示HPR；同樣在Htun等[2]的研究中，HD患者也表現(xiàn)出非常高的HPR患病率，31例HD患者中有10例(32.3%)表現(xiàn)出對阿司匹林低反應，14例(45.2%)患者表現(xiàn)出對氯吡格雷低反應，而且HD治療后氯吡格雷低反應性的患者增加了6.5%。而HD降低阿司匹林與氯吡格雷抗血小板效果的機制目前尚不明確。

筆者考慮影響HD患者抗血小板治療效果及出現(xiàn)高HPR患病率的潛在機制包括腎功能不全、HD本身及藥物生物利用度差(包括活性代謝物可能的HD清除)等。相關(guān)研究表明腎功能不全患者的基線血小板活化顯著增加，對雙聯(lián)抗血小板治療的反應減弱，并且有證據(jù)表明，無論是否存在糖尿病，腎小球濾過率本身的嚴重降低是氯吡格雷維持劑量下高殘留血小板反應性的重要決定因素[12-13]。在筆者的研究中腎小球濾過率升高也為出現(xiàn)HPR的危險因素。HD患者表現(xiàn)出增強的血小板反應性與血液暴露于HD回路本身也有很大關(guān)系，在HD過程中，人工表面可以激活血小板和白細胞，血小板大量活化，可能伴隨著血小板聚集和血小板-白細胞相互作用[14]；而且HD在一定程度上導致血小板更新增加，這也可能導致HPR[15]。HD降低氯吡格雷的治療效果也應該考慮到氯吡格雷復雜的代謝過程，氯吡格雷是一種前藥，只有15%才能代謝成為活性藥物發(fā)揮作用，生物利用度較差，并且活性代謝物通過腎排出，可能在HD過程中被去除。Small等[16]的研究表明，ESRD患者在60 mg普拉格雷劑量治療后，普拉格雷活性代謝物水平會低于腎功能正常的患者，氯吡格雷和普拉格雷都是一種前藥，筆者考慮這也可能適用于氯吡格雷。

筆者的研究表明HD會降低阿司匹林和氯吡格雷的療效，并且使用氯吡格雷后HD患者有較高的HPR發(fā)生率，這將會導致HD患者血栓事件的風險增加，因此需對出現(xiàn)HPR的HD患者選擇更有效的個體化抗血小板治療方案。有研究指出低劑量替格瑞洛(90 mg，1次/d)比氯吡格雷能更好地抑制HD患者的血小板[17]。最近一項日本的研究納入了38例HD患者，通過分別給予氯吡格雷和普拉格雷并在HD前后評估血小板反應性，得出給予普拉格雷(3.75 mg，1次/d)在HD前后均比氯吡格雷(75 mg，1次/d)能更好地抑制血小板聚集[18]。在PIANO-2 CKD試驗中，對于HD患者，與75 mg/d或150 mg/d的氯吡格雷相比，聯(lián)用西洛他唑200 mg/d可增強對血小板活化的抑制作用，降低HPR發(fā)生率[19]?？傊壳暗难芯勘砻魍ㄟ^將氯吡格雷改為替格瑞洛或普拉格雷，或者輔助使用西洛他唑可改善HD患者HPR發(fā)生率。

綜上所述，HD患者具有非常高的HPR發(fā)生率，需要更多的研究來評估HD患者出現(xiàn)HPR的影響因素，以及其他抗血小板藥物的潛在優(yōu)勢。本研究的局限性是：單中心研究樣本量少，未納入患者的基因信息，未隨訪及觀察患者的預后。對于HD降低阿司匹林與氯吡格雷的抗血小板治療療效及出現(xiàn)高HPR發(fā)生率的影響因素尚需高質(zhì)量、大樣本、長隨訪期的臨床研究，明確血小板功能檢測在指導HD患者抗血小板治療中的價值，確立HPR統(tǒng)一的血小板功能檢測方法及標準，從而對HD患者實施個體化、有效的抗血小板治療方案。