牛靜 潘惟華 王克 曾波濤

[摘要] 目的 探討難治性抑郁癥（TRD）病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的特點和意義。

方法 選擇2017年6月—2019年12月在青島市精神衛(wèi)生中心住院的70例非難治性抑郁癥（NTRD）病人（NTRD組）、50例TRD病人（TRD組）以及青島市市立醫(yī)院查體中心的66例健康體檢者（對照組）作為研究對象。檢測并比較各組血漿非酶類抗氧化物（尿酸、清蛋白和總膽紅素）以及甲狀腺激素（游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH））的水平。并用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進行臨床評估，用公認認知成套測驗進行認知功能評估。

結果 TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組（F=2.685，P<0.05）;TRD組和NTRD組血漿清蛋白水平顯著低于對照組（F=9.761，P<0.01），總膽紅素水平也顯著低于對照組（F=3.891，P<0.05）。TRD組血FT3水平顯著低于NTRD組和對照組（F=5.562，P<0.05）;TRD組和NTRD組血FT4水平顯著高于對照組（F=141.632，P<0.01）。TRD組病人血FT4水平與HAMD總分呈顯著正相關（r=0.330，P<0.05），TSH水平與信息處理速度得分呈正相關（r=0.295，P<0.05），F(xiàn)T3水平與詞語學習、工作記憶呈正相關（r=0.336、0.360，P<0.05）。

結論 TRD病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平存在異常;血漿尿酸、FT3水平可能是識別TRD的生物學指標。

[關鍵詞] 抑郁癥，難治性;抗氧化劑;甲狀腺激素類;認知

[中圖分類號] R749.41

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0746-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.100

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210510.1131.006.html;2021-05-10 17：51：32

PLASMA LEVELS OF NON-ENZYME ANTIOXIDANTS AND THYROID HORMONES IN PATIENTS WITH TREATMENT-

RESISTANT DEPRESSION

NIU Jing， PAN Weihua， WANG Ke， ZENG Botao

（Department of Clinical Psychology of Qingdao Mental Health Center， Qingdao University， Qingdao 266034， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the features and significance of plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones in patients with treatment-resistant depression （TRD）.

Methods A total of 70 patients with non-TRD and 50 patients with TRD who were hospitalized in Qingdao Mental Health Center from June 2017 to December 2019 were enrolled as NTRD group and TRD group， respectively， and 66 healthy individuals who underwent physical examination in Physical Examination Center of Qingdao Municipal Hospital during the same period of time were enrolled as control group. The three groups were compared in terms of the plasma levels of non-enzyme antioxidants （uric acid， albumin， and total bilirubin） and thyroid hormones （free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， and thyroid stimulating hormone （TSH））. Hamilton Depression Scale （HAMD） and Hamilton Anxiety Scale （HAMA） were used for clinical evaluation， and well-proven cognitive tests were used to evaluate cognitive function.

Results The TRD group had a significantly higher level of serum uric acid than the NTRD group （F=2.685，P<0.05）; compared with the control group， the TRD group and the NTRD group had significantly lower plasma levels of albumin （F=9.761，P<0.01） and total bilirubin （F=3.891，P<0.05）. The TRD group had a significantly lower plasma level of FT3 than the NTRD group and the control group （F=5.562，P<0.05）， and the TRD group and the NTRD group had a significantly higher plasma level of FT4 than the control group （F=141.632，P<0.01）. In the TRD group， the plasma level of FT4 was positively correlated with the total score of HAMD （r=0.330，P<0.05）， the level of TSH was positively correlated with the score of information processing speed （r=0.295，P<0.05）， and the level of FT3 was positively related with verbal learning and working memory （r=0.336，0.360;P<0.05）.

Conclusion TRD patients tend to have abnormal plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones， and the plasma levels of uric acid and FT3 may be used as the biological indicators for identifying TRD.

[KEY WORDS] depressive disorder， treatment-resistant; antioxidants; thyroid hormones; cognition

抑郁癥是常見的精神障礙，具有高患病率、高復發(fā)率、高致殘率及高自殺率等特點。近年來許多學者提出“難治性抑郁癥”（TRD）的概念[1]，即符合國際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁發(fā)作的診斷標準，在病人依從性良好的情況下，經過2種或2種以上不同類型的抗抑郁藥物足劑量、足療程（≥6周）治療后無效或療效甚微（減分率≤50%）的抑郁癥[1-2]。自由基氧化應激損傷學說是近年來研究的熱點，有學者認為氧化應激在難治性抑郁障礙發(fā)病機制中的作用至關重要[3-4]。人體的抗氧化防御系統(tǒng)包括酶類抗氧化劑和非酶類抗氧化劑，血漿清蛋白、尿酸、膽紅素是常見的血漿非酶類抗氧化劑[5]，其水平可以間接反映機體是否存在氧化應激損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，TRD病人甲狀腺激素水平存在異常[6]。目前，TRD病人甲狀腺激素和氧化應激之間的具體關系尚不明確。本研究旨在通過對TRD病人的甲狀腺激素、非酶類抗氧化物水平和認知功能進行分析，探討TRD病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的特點及其與臨床認知指標的關系，以期為臨床工作中該病的診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年6月—2019年12月，選擇在青島市精神衛(wèi)生中心住院的50例TRD病人（TRD組）、70例非難治性抑郁癥（NTRD）病人（NTRD組）以及青島市市立醫(yī)院查體中心的66例健康體檢者（對照組）作為研究對象。TRD組入組標準：①年齡25～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標準，已經使用過2種或2種以上抗抑郁藥物足劑量、足療程（已經達到治療劑量6周以上）治療無效或療效甚微;③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分在17分以上;④病人及其家屬知情同意。NTRD組入組標準：①年齡18～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標準，目前使用1種抗抑郁藥物維持治療;③處于病情穩(wěn)定的維持治療期，HAMD評分在入院時>17分。TRD組和NTRD組排除標準：①存在嚴重肝腎疾病或者其他軀體疾病者;②雙相障礙病人;③接受過甲狀腺素治療的病人;④酒依賴或有吸毒史者;⑤孕婦或哺乳期婦女。對照組入組標準：①無嚴重軀體疾病及遺傳性疾病;②年齡25～65歲;③無精神疾病史及精神疾病家族史。對照組排除標準：①妊娠或哺乳期婦女;②入組前4周使用過藥物、乙醇或其他精神活性物質者。本研究經青島市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批通過（批準號20160315），所有研究對象均自愿簽署知情同意書。

TRD組和NTRD組間年齡、病程比較差異有統(tǒng)計學意義（F=6.582，t=2.020，P<0.05），其他指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估工具及方法 由兩名經過專業(yè)培訓的精神科主治醫(yī)師對所有研究對象進行一般資料的收集，包括性別、年齡、病程、受教育年限、HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分，并進一步確定NTRD組和TRD組病人的診斷和用藥情況是否符合分組標準。①HAMA：量表由HAMILTON于1959年編制，是評估焦慮癥狀的權威工具，其信度和效度均良好可靠[7]。②HAMD：由HAMILTON于1960年編制，是臨床上評定抑郁狀態(tài)時應用最為普遍的量表[8]。

1.2.2 生化指標檢測方法 血液樣本采集前病人需清淡飲食，不食用富含嘌呤的食物。于第2天清晨采集空腹靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中送至我院生化實驗室。檢測方法：血漿尿酸水平采用PURO-PAP法測定，清蛋白采用溴甲酚綠法測定，總膽紅素采用氧化法測定，甲狀腺激素采用放射免疫分析法測定。

1.2.3 認知評估工具和方法 認知功能測驗采用MATRICS公認認知成套測驗（MCCB）中的霍普金斯詞語學習測驗（反映的認知范疇是詞語學習）、簡單視覺空間記憶測驗（反映的認知范疇是視覺學習）、連線測驗（反映的認知范疇是信息處理速度）和韋克斯勒記憶量表（第3版）（反映的認知范疇是工作記憶）[9]。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學處理。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），事后檢驗比較采用LSD檢驗;相關性檢驗采用Pearson相關分析法。以P<0.05（雙側檢驗）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結? 果

2.1 各組間非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的比較

TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組（F=2.685，P<0.05）;TRD組和NTRD組血漿清蛋白水平均顯著低于對照組（F=9.761，P<0.01），血總膽紅素水平也均顯著低于對照組（F=3.891，P<0.05）。TRD組血FT3水平顯著低于NTRD組和對照組（F=5.562，P<0.05），TRD組和NTRD組血FT4水平則顯著高于對照組（F=141.632，P<0.01）。上述指標其他組間比較，以及各組TSH水平比較，差異均無顯著性（P>0.05）。見表2。

2.2 TRD組血漿非酶類抗氧化物及甲狀腺激素水平與臨床認知指標及HAMD總分之間的相關性

TRD組病人血漿FT4水平與HAMD總分呈顯著正相關（r=0.330，P<0.05），TSH水平與信息處理速度得分呈正相關（r=0.295，P<0.05），F(xiàn)T3水平與詞語學習、工作記憶均呈正相關（r=0.336、0.360，P<0.05）。而血漿非酶類抗氧化物水平與HAMD總分及臨床認知指標之間均無顯著相關性（P>0.05）。

3 討? 論

有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激與疾病的發(fā)生發(fā)展有很大的關聯(lián)[7]。本文結果顯示，TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組，說明TRD和氧化應激存在著一定的關聯(lián)。但NTRD組的血尿酸水平稍低于對照組，與國外的某些研究結果相似[10]。本研究無法控制的幾個因素可能會導致NTRD組血尿酸水平偏低，其中包括飲食模式和某些藥物的使用。因為一些抗抑郁藥物可能會刺激食欲，導致體質量增加，從而改變NTRD病人的代謝參數(shù)。有文獻報道，血尿酸的水平高低可以反映抑郁狀態(tài)[11]。本研究選取的NTRD病人病情處于用藥后的穩(wěn)定狀態(tài)，抑郁的狀態(tài)得到了緩解，這也可能是其尿酸水平低于對照組的原因之一。另外，青島地區(qū)的飲食習慣導致健康者的血尿酸水平較非沿海地區(qū)偏高[12]。抑郁癥的發(fā)病機制和氧化應激存在著一定關系，OZCAN等[13]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會促進體內脂質過氧化，進一步導致DNA的氧化損傷[14]，屬于一種強烈的氧化應激反應。檢測血漿非酶類抗氧化物水平可間接反映機體抗氧化應激狀態(tài)。本研究結果顯示，TRD組和NTRD組的血漿清蛋白和總膽紅素水平均低于對照組，說明抑郁癥病人體內存在氧化應激損傷。膽紅素是血紅素分解代謝的最終產物，是一種高效、強效的抗氧化劑，對多種疾病具有抗氧化、抗炎和免疫抑制作用。血漿清蛋白也是一種抗氧化劑，它不僅可以通過螯合銅離子抑制脂質過氧化作用，還可以直接清除某些氧自由基。內源性抗氧化劑可能被過度的氧化應激所破壞，氧化應激的存在可能導致血清膽紅素和清蛋白的過度消耗，因此抑郁癥病人的膽紅素和清蛋白水平較低。

甲狀腺激素在人體的生長發(fā)育、蛋白質的生物合成方面起到非常重要的作用，它通過促進蛋白質的翻譯過程和神經遞質的分泌來調控神經系統(tǒng)的活性。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退病人常有抑郁情緒，推測TRD可能和甲狀腺功能減退有關[15]。BAUER等[16]研究表明，甲狀腺功能異常很可能成為心境障礙特別是TRD診斷和治療的一項重要指標，其中女性病人該項指標更加敏感。本文研究中，TRD組FT3水平低于NTRD組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義。于妍等[17]的研究顯示，血FT3水平低于3.75 pmol/L則更容易患TRD，診斷的符合率為82.1%。提示FT3很可能是區(qū)分TRD與NTRD的一項參考指標，對早期識別及治療TRD有著非常重要的參考價值。有研究表明，TRD組血FT3水平在治療前后均處于正常范圍內，但有效組明顯高于無效組，表明較高水平的外周甲狀腺激素水平預示有較好的抑郁癥治療效果[18]。本研究中，TRD組和NTRD組血漿FT4水平顯著高于對照組，且TRD組FT4水平與HAMD總分呈正相關，說明抑郁程度越高，F(xiàn)T4水平越高。FT3、FT4不受甲狀腺激素結合蛋白的影響，直接反映甲狀腺的功能狀態(tài)，其敏感性和特異性明顯高于總T3、總T4。

認知功能是指大腦對信息加工處理的能力，即中樞神經系統(tǒng)分辨、整合信息并解決問題和完成任務的綜合能力。抑郁癥的認知功能障礙涉及注意力、執(zhí)行、記憶、學習等多方面，以執(zhí)行功能障礙及注意缺陷尤為突出[19]。有研究認為，抑郁癥的認知功能障礙與在緩解期內其社會功能不能恢復有一定關系[18]。本文研究結果顯示，TRD組病人血漿TSH水平與信息處理速度呈正相關，血漿FT3水平與詞語學習、工作記憶呈正相關，提示甲狀腺激素水平和TRD病人認知水平緊密相關。這與PRINZ等[20]的報道一致。甲狀腺功能減退病人的表現(xiàn)為興奮性減低、生活被動、記憶力下降、乏力等。大腦是甲狀腺激素重要的靶器官，對其缺乏非常敏感。在中樞神經系統(tǒng)中，甲狀腺激素、膽堿能及腎上腺素能受體之間是相互作用的，甲狀腺激素可易化去甲腎上腺素能的神經傳遞作用，從而影響β-腎上腺素能受體或5-羥色胺在神經傳遞過程中的作用，導致抑郁情緒的發(fā)生。

綜上所述，TRD是一種涉及生物-心理-社會等多個方面的復雜性疾病，它和氧化應激以及甲狀腺激素水平、認知功能都有一定關系。TRD病人血尿酸水平增高、FT3水平降低，血漿尿酸、FT3水平可能是識別TRD的生物學指標，有望為該病的診斷提供生物學依據(jù)。但本研究的樣本量較小，且屬于回顧性研究，今后需擴大樣本量，進行多領域合作，積極探求診斷和治療TRD的新策略。

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（本文編輯 馬偉平）