文強(qiáng)，徐小彬

1.江西珍視明藥業(yè)有限公司，江西 撫州 344000；2.江西省藥品檢查員中心贛北藥品檢查所，江西 上饒 334100

鹽酸丙美卡因滴眼液為眼科手術(shù)及眼科檢查的表面麻醉用藥，原研生產(chǎn)企業(yè)為美國(guó)Allergan 公司。本論文中研究處方參照美國(guó)Allergan 公司研制生產(chǎn)的商品名為OPHTHETIC?的鹽酸丙美卡因滴眼液的說(shuō)明書。本論文中規(guī)格參照美國(guó)Allergan 公司研制生產(chǎn)的商品名為OPHTHETIC?的鹽酸丙美卡因滴眼液和美國(guó) Alcon 公司研制生產(chǎn)的商品名為ALCAINE?的鹽酸丙美卡因滴眼液。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

島津LC-10ATVP 泵，島津SPD-10AVP 檢測(cè)器，TL-9900 色譜數(shù)據(jù)工作站，ST3100 酸度計(jì)，MS205DU 電子天平，OM815 微量冰點(diǎn)滲透壓儀，LDZH-100KBS 立式蒸汽壓力滅菌器，NDJ-1 旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)，S312 數(shù)顯恒速攪拌器，SC-1513 數(shù)控超級(jí)恒溫槽，RXZ 型智能人工氣候箱。

1.2 試劑試藥

鹽酸丙美卡因（安徽省慶云醫(yī)藥化工，批號(hào)181101，藥用級(jí)別，含量98.6%），磷酸二氫鉀（分析純，北京益利精細(xì)化學(xué)品公司），庚烷磺酸鈉（色譜純進(jìn)口），三乙胺（色譜純，進(jìn)口），甲醇（色譜純，北京益利精細(xì)化學(xué)品公司），苯扎氯銨（泰柯棕化公司，批號(hào)180502，藥用級(jí)別），甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)，批號(hào)181003，藥用級(jí)別），氯化鈉（江蘇省勤奮藥業(yè)，批號(hào)180503，藥用級(jí)別），氫氧化鈉（成都華邑藥用輔料制造有限公司，批號(hào)180501，藥用級(jí)別）。

2 處方工藝依據(jù)

2.1 規(guī)格的制定

本品的規(guī)格參照美國(guó)Allergan 公司研制生產(chǎn)的商品名為OPHTHETIC?的鹽酸丙美卡因滴眼液和美國(guó)Alcon 公司研制生產(chǎn)的商品名為ALCAINE?的鹽酸丙美卡因滴眼液。OPHTHETIC?和ALCAINE?的規(guī)格均為每15 mL 含75 mg 鹽酸丙美卡因，故確定本品的規(guī)格為每15 mL 含75 mg 鹽酸丙美卡因。

2.2 處方工藝的篩選與確定

美國(guó)Allergan 公司研制生產(chǎn)的商品名為OPHTHETIC?的鹽酸丙美卡因滴眼液的說(shuō)明書中指出其制劑處方組成中輔料有苯扎氯銨、甘油、氯化鈉、鹽酸溶液/氫氧化鈉溶液和水。其中，苯扎氯銨作為抑菌劑［1］，甘油作為增稠劑［2］，氯化鈉作為等滲劑，鹽酸溶液/氫氧化鈉溶液起到調(diào)節(jié)溶液pH的作用［3］，水為溶劑。參照OPHTHETIC?的鹽酸丙美卡因滴眼液的處方組成，并結(jié)合理論滲透壓的計(jì)算［4］，分別設(shè)計(jì)處方如下,見(jiàn)表1。

表1 鹽酸丙美卡因滴眼液處方篩選［5］

初步工藝：稱取處方量的原輔料于適量的注射用水中，攪拌至完全溶解，用0.1 mol/L 鹽酸溶液或0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH，定容。

2.2.1 理論滲透壓計(jì)算和實(shí)際滲透壓的檢測(cè) 根據(jù)毫滲透壓摩爾濃度計(jì)算公式：

可計(jì)算上述4個(gè)處方的滲透壓，滲透壓計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 處方1至處方4理論滲透壓計(jì)算結(jié)果（mOsM）

由于已知正常等滲范圍約為280 mOsM～310 mOsM，因此根據(jù)以上計(jì)算結(jié)果可知，4個(gè)處方的理論滲透壓基本等滲，處方1 是正常滲透壓的1.00 倍（血漿滲透壓平均值為298 mOsM），處方2 是正常滲透壓的1.03 倍，處方3 是正常滲透壓的0.97 倍，處方4 是正常滲透壓的1.00 倍。

根據(jù)稀溶液的依數(shù)性，冰點(diǎn)相同的溶液具有相同的滲透壓。因此，可以通過(guò)測(cè)定樣品的冰點(diǎn)，來(lái)考察其滲透壓。樣品和國(guó)外產(chǎn)品（ALCAINE?）的冰點(diǎn)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 冰點(diǎn)測(cè)定結(jié)果

由上述測(cè)定結(jié)果可知：處方1 的滲透壓約為0.9%氯化鈉溶液的1.06 倍，處方2 的滲透壓約為0.9%氯化鈉溶液的1.08 倍，處方3 的滲透壓約為0.9%氯化鈉溶液的0.97 倍，處方4 的滲透壓約為0.9%氯化鈉溶液的1.03 倍，國(guó)外產(chǎn)品（ALCAINE?）的滲透壓約為0.9% 氯化鈉溶液的1.06 倍，均滿足眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍（相當(dāng)于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液），但處方1、2 和4 的滲透壓與國(guó)外產(chǎn)品更接近。

2.2.2 pH 的考察 測(cè)定美國(guó)Alcon 公司研制生產(chǎn)的商品名為ALCAINE?的鹽酸丙美卡因滴眼液的pH，結(jié)果為4.95。參照測(cè)得的國(guó)外產(chǎn)品pH 值范圍，結(jié)合滴眼劑的PH 值對(duì)主藥的溶解性、穩(wěn)定性及眼黏膜的影響因素［3］，鹽酸丙美卡因在弱酸性溶液中的溶解性和穩(wěn)定性更佳，另一方面也考慮到正常人眼可耐受pH 為5～9，從而確定本品pH 約為5.0。

2.2.3 黏度的測(cè)定 取本品適量，用NDJ-1 型旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)1 號(hào)轉(zhuǎn)子60 r/min，測(cè)試溫度為20 ℃±0.1 ℃，以旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)測(cè)定［4］。樣品和國(guó)外產(chǎn)品（ALCAINE?）的黏度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 黏度測(cè)定結(jié)果

根據(jù)黏度測(cè)定結(jié)果可知，處方1～處方4 的黏度和國(guó)外產(chǎn)品的黏度相當(dāng)，但處方1、3 的黏度與國(guó)外產(chǎn)品的黏度更接近。

綜合以上pH 考察結(jié)果、理論滲透壓計(jì)算結(jié)果、實(shí)際滲透壓的測(cè)定結(jié)果以及黏度的測(cè)定結(jié)果，確定處方1 為最終處方。

3 影響因素試驗(yàn)

參照藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則［4］，采用確定的處方和工藝制備一批樣品，批號(hào)為190501，批量為500 支，進(jìn)行制劑的影響因素試驗(yàn)，包括高溫60 ℃試驗(yàn)、高溫40 ℃試驗(yàn)、高溫30 ℃試驗(yàn)和強(qiáng)光照射試驗(yàn)（4 500 lx±500 lx）。于第5 天和第10 天分別取樣，進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 鹽酸丙美卡因滴眼液影響因素試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明：鹽酸丙美卡因滴眼液在高溫60 ℃條件下放置10 d 后，pH 和黏度明顯降低，有關(guān)物質(zhì)明顯增長(zhǎng)，含量下降，其余各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品在高溫60 ℃條件下不穩(wěn)定；在高溫40 ℃條件下放置10 d 后，pH 明顯降低，有關(guān)物質(zhì)明顯增長(zhǎng)，其余各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品在高溫40 ℃條件下不穩(wěn)定；在高溫30 ℃、強(qiáng)光照射（4 500 lx±500 lx）條件下放置10 d 后，有關(guān)物質(zhì)有增長(zhǎng)，其余各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。初步確定該產(chǎn)品需低溫避光保存。

4 低溫?zé)嵫h(huán)試驗(yàn)

為模擬本品在運(yùn)輸及貯存過(guò)程中可能遇到的低溫、高溫條件［7］，對(duì)190501 樣品進(jìn)行低溫?zé)嵫h(huán)試驗(yàn)，內(nèi)容包括三次循環(huán)，每次在2 ℃～8 ℃放置2 d，然后在40 ℃加速條件下考察2 d。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 低溫?zé)嵫h(huán)試驗(yàn)考察結(jié)果

樣品經(jīng)低溫?zé)嵫h(huán)試驗(yàn)后，有關(guān)物質(zhì)略有增長(zhǎng)，其余各項(xiàng)穩(wěn)定性指標(biāo)無(wú)明顯變化。樣品在上述反復(fù)低溫、高溫條件下穩(wěn)定性較好。

5 制劑的安全性評(píng)價(jià)［8］

根據(jù)新（西）藥審批對(duì)滴眼液的要求，評(píng)價(jià)鹽酸丙美卡因滴眼液對(duì)家兔眼是否有刺激作用/腐蝕作用及其程度，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。采用影響因素試驗(yàn)樣品，即批號(hào)190501 樣品，每5 min 滴眼一次，每次2 滴，連續(xù)5 次給予家兔鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼，通過(guò)肉眼觀察和熒光素試驗(yàn)，與0.9%生理鹽水對(duì)照組比較無(wú)明顯差異，均未見(jiàn)本品對(duì)角膜、虹膜和結(jié)膜產(chǎn)生刺激或腐蝕作用。本試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸丙美卡因滴眼液連續(xù)滴眼不引起家兔眼刺激性，也不引起角膜潰瘍。臨床前安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品的安全性良好。

6 放大試驗(yàn)及處方工藝驗(yàn)證

采用確定的處方和制備工藝，進(jìn)行三批放大試驗(yàn)，每批2 000 支，批號(hào)分別為190501、190502 和190503。按實(shí)際制備的合格成品量與理論產(chǎn)量計(jì)算，收率分別為86.10%，86.00%，85.70%。三批放大樣品的檢查結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 三批放大樣品質(zhì)量檢查結(jié)果

以上結(jié)果表明，三批放大樣品各項(xiàng)檢查結(jié)果均合格，平均裝量均不少于標(biāo)示裝量的90%，且批與批之間重現(xiàn)性好，說(shuō)明制劑的組方合理，工藝穩(wěn)定，適合放大生產(chǎn)。

7 處方和工藝

依據(jù)上述試驗(yàn)最終確定鹽酸丙美卡因滴眼液的處方和工藝如下。

7.1 處方

鹽酸丙美卡因滴眼液，規(guī)格：15 mL：75 mg，即每15 mL 含75 mg 鹽酸丙美卡因。處方如下。

7.2 制備工藝

稱取處方量的氯化鈉、甘油、苯扎氯銨和鹽酸丙美卡因于12 000 mL（全量體積的80%）注射用水中，攪拌至完全溶解，得溶液Ⅰ。0.1 mol/L 鹽酸溶液或0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液ⅠpH至5.0，得溶液Ⅱ。將溶液Ⅱ補(bǔ)加注射用水至15 000 mL（全量體積），攪拌均勻后，再用0.1 mol/L 鹽酸或0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH 至5.0，得溶液Ⅲ。溶液Ⅲ經(jīng)0.22 μm 濾膜除菌過(guò)濾，得中間成品溶液。中間成品溶液經(jīng)檢驗(yàn)合格后，灌裝，壓塞擰蓋。成品檢查合格后貼標(biāo)簽，包裝。

8 討論

本次研究鹽酸丙美卡因滴眼液的處方和工藝，主要是從滴眼劑的等滲調(diào)節(jié)、黏度選擇、PH 調(diào)節(jié)、抑菌劑選擇以及制劑的穩(wěn)定性、安全性等各方面進(jìn)行試驗(yàn)考查和數(shù)據(jù)分析，最終基本確定了鹽酸丙美卡因滴眼液的處方和工藝，后序還需通過(guò)對(duì)樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和對(duì)比試驗(yàn)，用更完整的數(shù)據(jù)進(jìn)一步確定該處方工藝的組方合理性、工藝穩(wěn)定性和質(zhì)量可靠性。