梁霄，楊定位，武子霞，張笑笑，王盼

（1.天津醫(yī)科大學骨科臨床醫(yī)院，天津300211；2.天津醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300200；3.河北大學附屬醫(yī)院，保定071000）

對于終末期腎臟疾病患者而言，維持性血液透析是其主要的治療方法，可以延緩腎功能衰竭患者的生命周期[1-2]?；颊唧w內(nèi)的尿酸水平持續(xù)升高，會進一步加重患者的腎功能損傷，可促進原發(fā)慢性腎臟疾病、尿毒癥的疾病進展，并且高尿酸血癥是全因死亡率和心血管事件的危險因素[3-4]。臨床觀察顯示，部分維持性血透患者在治療期間，由于腎功能減退、腎小球濾過率降低，可導致尿酸排泄減少，進而出現(xiàn)高尿酸血癥。因此，應嚴防患者出現(xiàn)尿酸的蓄積及高尿酸血癥的發(fā)生，特別是對于無癥狀高尿酸血癥的監(jiān)測預防。目前，臨床對于高尿酸血癥的治療主要為飲食調(diào)整、多飲水、戒煙酒、堿化尿液、降尿酸藥物等[5-6]。非布司他是近幾年用于臨床的一種新型的尿酸抑制劑，可用于高尿酸血癥的治療[7]。為此，本研究中采用前瞻性、單中心、隨機對照法研究探討非布司他對維持性血透伴高尿酸血癥患者的治療效果，著重觀察對患者心腦血管并發(fā)癥的改善效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標準 收集2017年12月—2018年12月天津醫(yī)院收治的維持性血透伴無癥狀高尿酸血癥患者80例為研究對象，采用單中心、隨機、開放、平行對照試驗設(shè)計，患者按1∶1比例隨機分配至非布司他試驗組和空白對照組，每組各40例。患者均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)天津醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：（1）維持性血液透析6個月以上患者。（2）符合2013年《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[8]提出的無癥狀性高尿酸血癥診斷標準，即正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血清尿酸水平，男性和絕經(jīng)后女性＞420μmol/L（7.0 mg/dL），絕經(jīng)前女性＞360μmol/L（6.0 mg/dL），且無痛風、尿路結(jié)石等臨床癥狀發(fā)生。（3）患者年齡≥40歲，＜80歲。（4）無胃腸道疾病，可接受口服降尿酸藥物治療。

1.1.2 排除標準（1）本研究開始前3個月內(nèi)曾參加過其他臨床試驗。（2）正在服用或本試驗開始前4周內(nèi)曾服用降尿酸藥物：非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆、丙磺舒、尿激酶等。（3）同時服用硫唑嘌呤、巰嘌呤。（4）妊娠或哺乳期。（5）先天性心臟病或心肌梗死。（6）合并惡性腫瘤。（7）肝功能受損。（8）對非布司他過敏和（或）耐受。（9）基礎(chǔ)資料、臨床檢測資料缺失或不完善。

1.1.3 脫落剔除標準（1）未按本方案的規(guī)定用藥導致無法進行有效性和（或）安全性評價。（2）嚴重違背方案，同時使用其他降尿酸藥物或影響尿酸代謝藥物。

1.1.4 終止標準（1）受試者撤回知情同意，要求退出。（2）研究過程中受試者發(fā)生妊娠事件。（3）出現(xiàn)嚴重不良反應。（4）研究者認為其他有必要退出研究的情況。

1.2 治療方案 對照組行常規(guī)降壓，糾正貧血，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，控制甲狀旁腺功能亢進癥，控制高磷等治療。試驗組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應用非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，國藥準字H20130058，規(guī)格：40 mg/片）控制血清尿酸水平低于8.0 mg/dL，起始劑量為20 mg，隔日1次，非透析日服用；維持2周后，對血尿酸（SUA）仍高于8.0 mg/dL者，劑量可增至40 mg，隔日1次。

1.3 評價指標 對兩組患者進行為期1年的隨訪觀察，比較兩組隨訪期間的心腦血管終點事件，包括心血管事件發(fā)生率、因心血管事件再住院率、腦血管事件發(fā)生率、因腦血管事件再住院率、全因死亡率等指標。于治療開始前、治療結(jié)束后采集患者的空腹靜脈血約5 mL，加入到含有肝素的抗凝管中，經(jīng)GT10-1型臺式高速離心機（德國西格瑪公司）離心分離，轉(zhuǎn)速5 000 r/min，離心5 min，離心半徑5 cm，分離得到血清樣本，采用BS-2000M型全自動生化分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療科技有限公司）檢測患者的血清學指標，包括血糖（GLU）、SUA、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者的血管內(nèi)皮功能指標，包括一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮素-1（ET-1）、髓過氧化物酶（MPO）水平，并進行組間對比。檢測儀器為ER504型多功能酶標儀（上海英諾華醫(yī)療科技有限公司），檢測試劑盒購置于德國默克索蘭諾公司。最后，對兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率進行統(tǒng)計對比。

1.4 統(tǒng)計學處理 以SPSS22.0分析處理試驗數(shù)據(jù)，試驗數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布檢驗，血清學指標等計量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，不良事件發(fā)生率等計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料對比 試驗組、對照組性別、年齡、病程等一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義，組間具有可比性（均P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料對比[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of general information of thetwo groupsof patients[±s，n（%）]

表1 兩組患者一般資料對比[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of general information of thetwo groupsof patients[±s，n（%）]

注：BMI：體重指數(shù)

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2.2 心腦血管終點事件對比 在為期1年的隨訪中，試驗組心血管事件發(fā)生率、因心血管事件再住院率、腦血管事件發(fā)生率、因腦血管事件再住院率、全因死亡率均低于對照組（均P<0.05），見表2。

表2 心腦血管終點事件對比[n（%）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and cerebrovascular end-point events[n（%）]

2.3 血清學指標水平對比 治療前兩組各項血清學指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），治療后試驗組SUA水平低于對照組（P<0.05），兩組GLU、Scr、TC、TG差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表3、4。

表3 治療前血清學指標水平對比（±s）Tab 3 Comparison of serum index levelsbeforetreatment（±s）

表3 治療前血清學指標水平對比（±s）Tab 3 Comparison of serum index levelsbeforetreatment（±s）

注：GLU：血糖；SUA：血尿酸；Scr：血肌酐；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯

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2.4 血管內(nèi)皮功能指標比較 治療前兩組血管內(nèi)皮功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），治療后試驗組血管內(nèi)皮功能指標NO、ET-1、MPO水平均低于對照組（均P<0.05），見表5、6。

表5 治療前血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）Tab 5 Comparison of vascular endothelial function indexes before treatment（±s）

表5 治療前血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）Tab 5 Comparison of vascular endothelial function indexes before treatment（±s）

注：NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1；MPO：髓過氧化物酶

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2.5 藥物不良反應發(fā)生率對比 治療期間試驗組、對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表7。

表4 治療后血清學指標水平對比（±s）Tab 4 Comparison of serum index levelsafter treatment（±s）

表4 治療后血清學指標水平對比（±s）Tab 4 Comparison of serum index levelsafter treatment（±s）

注：GLU：血糖；SUA：血尿酸；Scr：血肌酐；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯

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表7 藥物不良反應發(fā)生率對比[n（%）]Tab 7 Comparison of incidenceof adversedrug reactions[n（%）]

表6 治療后血管內(nèi)皮功能指標水平比較（±s）Tab 6 Comparison of vascular endothelial function indexes after treatment（±s）

表6 治療后血管內(nèi)皮功能指標水平比較（±s）Tab 6 Comparison of vascular endothelial function indexes after treatment（±s）

注：NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1；MPO：髓過氧化物酶

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3 討論

近些年，隨著腎臟疾病的發(fā)病率逐漸升高，維持性血液透析在延續(xù)腎功能衰竭、腎臟終末期患者的生命周期中發(fā)揮了重要作用。但是隨著臨床應用的增多，維持性血液透析在治療過程中也會伴隨著一些嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，由于腎小球濾過率的降低、腎臟功能的持續(xù)減退，導致患者的尿酸排泄出現(xiàn)障礙，體內(nèi)尿酸不斷蓄積進而引發(fā)高尿酸血癥，發(fā)病早期時并無明顯癥狀，隨著疾病的進展會導致痛風的出現(xiàn)，嚴重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[9]。對于維持性血透伴無癥狀高尿酸血癥患者的診斷和確診也同樣可采用《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》進行診斷確診。并且當患者體內(nèi)尿酸水平蓄積量超過腎臟排泄能力后，可沉積在腎小管和腎間質(zhì)，加重患者的腎實質(zhì)損傷，惡化患者的腎臟原發(fā)疾病，并最終發(fā)展為腎功能衰竭等終末病變，同時還會降低維持性血液透析的治療效果[10]。因此，在維持性血液透析患者治療過程中應密切監(jiān)測尿酸水平，對于尿酸水平持續(xù)升高的患者應給予積極有效的治療干預。非布司他可選擇性的抑制黃嘌呤氧化酶及其過程中的其他酶類物質(zhì)的合成，進而有效抑制患者尿酸的生成[11]。魏曉巖等[12]研究表明，口服非布司他對血液透析患者內(nèi)皮功能和血清尿酸有顯著改善作用，可改善高尿酸血癥和內(nèi)皮功能障礙，改善炎癥，并且治療安全性良好。Schoots等[13]研究發(fā)現(xiàn)，非布司他降低尿酸水平比別嘌呤醇或苯溴馬隆更有效，在達到治療目標的患者中，使用非布司他起效的患者終末期腎病的風險顯著降低。本研究試驗組治療后SUA水平均低于對照組。高尿酸血癥與心血管疾病相互影響，升高的尿酸能夠?qū)е赂哐獕骸⒐谛牟?、腦血管病等，并且高尿酸血癥往往與高血壓、高血脂、高血糖相伴隨，還可以引起腎臟疾病，腎臟疾病又可以反過來加重心血管疾病，有研究認為高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)試驗組心血管事件發(fā)生率、因心血管事件再住院率、腦血管事件發(fā)生率、因腦血管事件再住院率、全因死亡率均低于對照組，心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、腦梗死、腦栓塞等不良事件顯著降低，提示非布司他的應用能夠改善維持性血透患者高尿酸血癥引起的心腦血管事件。其原因可能是因為非布司他作用于患者的動脈內(nèi)皮細胞，可以減少一氧化氮合酶的表達，進而改善由于血管內(nèi)皮功能異常引起的心血管不良事件。同時，非布司他還可調(diào)控機體的氧化應激反應、炎性因子反應，降低機體的氧化應激狀態(tài)，而機體的氧化應激、炎性反應上調(diào)，均是誘發(fā)心腦血管疾病的危險因素，因此，非布司他可降低心腦血管疾病的發(fā)生[14-15]。還有研究表明，在高尿酸血癥患者中應用非布司他，可以減少一氧化氮合酶的表達，并增加細胞間黏附分子-1和血管性血友病因子的表達，誘導內(nèi)皮功能障礙[16]。本研究中試驗組治療后血管內(nèi)皮功能各項指標NO、ET-1、MPO水平均比對照組有顯著改善，說明非布司他治療可以改善患者內(nèi)皮功能。在治療安全性方面，試驗組與對照組間不良反應發(fā)生率差異未有統(tǒng)計學意義，提示治療安全性良好?？赡苁且驗榉遣妓舅隗w內(nèi)發(fā)揮作用后經(jīng)肝臟代謝成非活性產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄，對于機體的不良反應較少，偶見頭暈惡心、腹瀉、皮疹等輕度不良反應，不影響治療過程。

綜上所述，非布司他能夠改善維持性血透伴無癥狀高尿酸血癥患者的預后效果，降低心腦血管不良事件發(fā)生率，降低SUA水平，非布司他發(fā)揮作用可能是通過改善患者的血管內(nèi)皮功能，且治療安全性良好，值得臨床推薦。