王思爽 王 影 趙旭亮 廖文彬 李 玲 陳 程 俞 敏 田瑞霞

1 病例資料

孕婦，27歲，孕4產(chǎn)1，東南亞人，孕32周，于2019年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院行產(chǎn)前超聲篩查：胎兒顏面部正中矢狀切面掃查示下頜短小內(nèi)收，鼻尖低于上唇，脊柱冠狀切面示胸椎段3～5椎體排列紊亂且骶尾部椎體未見合攏上翹，對(duì)四肢進(jìn)行掃查，雙足冠狀面示第二趾長于其余四趾，胎兒其他結(jié)構(gòu)未見異常(見圖1)。孕婦有眼距寬、鼻梁塌及第二趾過長的體貌特征，否認(rèn)孕期病毒感染及放射性物質(zhì)、有毒有害物等接觸史。孕婦主訴：家族中有多名男性幼年夭折，原因不詳。孕婦第1胎為男孩，主要表現(xiàn)為小下頜、軟腭裂、雙足第2趾較長，曾因疑似皮羅氏綜合征行腭下修補(bǔ)術(shù)，預(yù)后較好，未做相關(guān)基因檢測(cè)。該孕婦足月后行剖宮產(chǎn)術(shù)，分娩一男嬰，查體發(fā)現(xiàn)新生兒下頜短小后縮，耳位低，右耳可見副耳，軟腭裂約2 mm，雙足第2趾明顯長于其他四趾(見圖2)。經(jīng)家屬同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后采集新生兒及父母外周血各3 mL行全外顯子家系(trio-whole exome sequencing，trio-WES)檢測(cè)，結(jié)果顯示：新生兒FLNA基因發(fā)生半合子突變c.620C(exon3)>T(p.Pro207Leu)，此基因定位于Xq28(chrX:153596212)，其父為野生型，其母攜帶該雜合變異(見圖3)，診斷為耳-腭-指綜合征1型(otopalatodigital syndrome types 1，OPD1)，符合X染色體顯性遺傳(X-linked dominant inheritance，XD)。

圖2 出生后患兒面部特征及肢體體征

圖3 FLNA基因變異信息

2 討論

耳-腭-指綜合征譜系疾病(otopalatodigital syndrome spectrum disorders，OPDSD)是一組罕見的由FLNA基因突變引起的X連鎖顯性遺傳病，耳-腭-指綜合征1型(otopalatodigital syndrome type 1，OPD1)屬于OPDSD的亞型之一，此外其亞型還包括耳-腭-指綜合征2型(otopalatodigital syndrome type 2，OPD2)、梅爾尼克-針頭綜合征(Melnick-needles syndrome，MNS)和額干骺端發(fā)育不良(frontometaphyseal dysplasia，F(xiàn)MD)。到目前為止，在所有報(bào)道的OPD1和MNS患者中都存在FLNA突變，約70%的OPD2和57%的FMD患者中也發(fā)現(xiàn)了FLNA突變，絕大多數(shù)導(dǎo)致OPDSD的突變是錯(cuò)義突變，通常位于FLNA的特定區(qū)域。

OPD1發(fā)病率約為1/100 000，是所有4種OPDSD中男性最輕微的表型，OPD1在胎兒期的表現(xiàn)不明確，故通常根據(jù)出生后患兒臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)做出診斷。主要的臨床特征包括眶上骨質(zhì)增生、特征性畸形、耳聾、胸廓畸形和指趾異常(匙狀指尖、拇指遠(yuǎn)端短而寬、第2趾過長和大腳趾縮短)等，嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的新生兒早期死亡是該疾病表現(xiàn)的新特征，女性通常表現(xiàn)出較輕的面部畸形，但偶爾也會(huì)受到與男性一樣嚴(yán)重的影響。國外學(xué)者Joksic等首次報(bào)道了一對(duì)夫婦連續(xù)2次懷孕產(chǎn)前超聲檢查，表現(xiàn)為明顯的面部畸形(眼距過寬、下頜畸形及腭裂)和指趾畸形，同時(shí)結(jié)合遺傳分析，診斷為OPD1。目前，國內(nèi)關(guān)于OPD1的產(chǎn)前超聲特征表現(xiàn)尚罕見報(bào)道。本例患兒產(chǎn)前超聲顯示面部畸形并不典型，僅表現(xiàn)為下頜短小，鼻尖低平，對(duì)胎兒四肢進(jìn)行掃查發(fā)現(xiàn)雙足第2趾長于其余四趾。出生后患兒表現(xiàn)為下頜小、耳位低且可見副耳、軟腭裂、雙足第2趾均明顯長于其余四趾，其中下頜小、軟腭裂及雙足第2趾較長的體征與孕婦第1胎的表現(xiàn)相似。該患兒產(chǎn)前超聲未能篩查出軟腭裂，分析原因可能是由于胎舌填塞于裂隙中，與軟腭聲阻抗差較小，超聲難以區(qū)分。此外，孕婦本人具有眼距寬、鼻梁塌及第2趾過長的體征。通過遺傳分析，結(jié)果顯示FLNA基因位于Xq28上，為X連鎖顯性遺傳，胎兒為男性，該基因?yàn)閱慰截?，來源于母親，基因檢測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本例胎兒產(chǎn)前超聲檢出部分胸椎畸形，另發(fā)現(xiàn)面部較輕微的異常和第2足趾過長，因此在產(chǎn)前超聲檢查工作中，除篩查重大結(jié)構(gòu)畸形，還要注意胎兒細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察，在掃查肢體時(shí)，應(yīng)遵循連續(xù)順序追蹤掃查法，詳細(xì)掃查肢體的遠(yuǎn)端，如足底冠狀切面，觀察足趾形態(tài)、結(jié)構(gòu)及排列順序，以防漏診足趾畸形；在掃查胎兒顏面部時(shí)，應(yīng)盡可能通過矢狀位、冠狀切面、橫切面等多方位掃查，直至取得較滿意的檢查效果，仔細(xì)觀察胎兒上唇、下唇的連續(xù)性，測(cè)量眼距是否增寬及下頜是否短小后縮等。產(chǎn)前超聲檢查技術(shù)仍具有局限性，對(duì)于單純腭裂，由于胎兒骨性牙槽突的影響及腭的圓頂形結(jié)構(gòu)，產(chǎn)前檢出率僅為0%～22%，超聲診斷較困難，雙耳畸形也常因胎兒體位、孕婦肥胖、羊水較少等因素影響而漏診。此外，應(yīng)注意詢問孕婦家族史，結(jié)合家系情況進(jìn)行全面分析。OPDSD不同亞型鑒別難度較大，產(chǎn)前診斷醫(yī)生可結(jié)合遺傳學(xué)分析，從而進(jìn)一步確診。

本例患兒通過產(chǎn)前超聲規(guī)范化掃查，發(fā)現(xiàn)輕微的面部和足趾異常，脊柱畸形，再結(jié)合孕婦家系、患兒出生后的體貌特征以及遺傳學(xué)檢測(cè)，從而做出OPD1型的診斷。綜上所述，超聲醫(yī)師在工作中應(yīng)重視掃查胎兒細(xì)微結(jié)構(gòu)，提高綜合分析能力，聯(lián)合多學(xué)科檢查，進(jìn)而有效提高診斷準(zhǔn)確率。此外，X連鎖顯性遺傳由于存在X染色體失活問題，遺傳模式不能完全確定，是否存在男性攜帶此基因癥狀較女性更加嚴(yán)重，仍需進(jìn)一步研究探討。