夏 蓉 封其華

1 病例資料

患兒，女性，7歲3個(gè)月，因“雙手、足發(fā)涼3年余”于2018年12月2日入住我科。患兒家屬訴患兒3年前出現(xiàn)遇冷時(shí)雙手、足涼，手指、足趾硬腫，手掌側(cè)皮膚青紫，雙手指尖皮膚時(shí)有蒼白，保暖后可逐漸變紅，硬腫緩解不明顯，無花紋，無疼痛、麻木，無晨僵、瘙癢，無皮疹，無發(fā)熱，至當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院就診，診斷為“雷諾綜合征”，予口服中藥(具體不詳)治療近4個(gè)月，癥狀無好轉(zhuǎn)，家屬未至其他醫(yī)院就診?；純航?年雙手指尖出現(xiàn)潰瘍，初為單指，偶有潰膿，自行予外涂藥物(具體不詳)治療，傷口可愈合，愈合時(shí)間多需半年，無關(guān)節(jié)腫痛、畸形，未予特殊治療，潰瘍發(fā)作逐漸加重，累及多指尖，近半年患兒雙足趾端出現(xiàn)潰瘍。入院查體：體溫36.0℃，心率98次/分，呼吸20次/分，血壓90/62 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，神志清，體格偏瘦，前額、顏面部左側(cè)各一枚環(huán)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張，雙肺呼吸音粗，未及啰音，心率不齊，心音有力，未及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，四肢肌力及肌張力正常，右手拇指、食指及中指指尖可及結(jié)痂潰瘍，右手無名指、小指指尖可及凹陷性疤痕，左手食指指尖可及一結(jié)痂潰瘍，左手拇指、食指、無名指、小指可及凹陷性疤痕(見圖1A)，左足拇趾可及一結(jié)痂潰瘍(見圖1B)，右膝關(guān)節(jié)伸面可及一2 cm×2 cm潰瘍，已結(jié)痂，左膝關(guān)節(jié)伸面可及凹陷性陳舊性瘢痕(見圖1C)，四肢肢端皮膚顏色潮紅，手指、足趾稍腫脹，非凹陷性，末梢皮溫較低。入院后完善輔助檢查。自身抗體初篩：抗Scl-70強(qiáng)陽性、抗核抗體均質(zhì)型1∶10 000；類風(fēng)濕因子：陰性；中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)：陰性；胸部高分辨CT(2018-12-02)：兩肺尖及左下肺毛玻璃樣影，伴左肺下葉部分支氣管擴(kuò)張(見圖2)；雙側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大；肺功能：小氣道功能異常。入院診斷：①青少年系統(tǒng)性硬化癥；②肺間質(zhì)性病變。入院后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜滴，1次/天;硝苯地平片5 mg口服，2次/天;鹽酸貝那普利5 mg口服，1次/天;靜注人免疫球蛋白10 g，1次；環(huán)磷酰胺0.2 g，1次。治療10 天后，患兒手指、足趾硬腫較前好轉(zhuǎn)。后定期行環(huán)磷酰胺沖擊治療，共6次。目前隨訪中，病情尚平穩(wěn)。

圖1 患兒皮膚表現(xiàn)

圖2 患兒胸部高分辨CT

2 討論

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種血管疾病，表現(xiàn)為不同程度的皮膚及主要器官纖維化以及大、小血管病變。青少年系統(tǒng)性硬化癥(juvenile systemic sclerosis，JSSc)是一種青少年罕見血管疾病，英國(guó)最近的一項(xiàng)研究表明兒童該病的發(fā)生率為0.27/100萬，女性高于男性，兩者之比大約為4∶1。一個(gè)大型的多中心回顧研究表明，JSSc平均初發(fā)年齡是8.1歲。

70%的JSSc患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)，其中10%的患者可并發(fā)指尖潰瘍、壞死，第二常見癥狀是皮膚硬化；另外10%的患者在發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)甲襞毛細(xì)血管改變。這也與本例患兒臨床進(jìn)展相一致。JSSc經(jīng)典的特異性抗體如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶1(type I topoisomerase，Scl-70)抗體、抗著絲點(diǎn)(anti-centromere，CENP)抗體、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗體及新發(fā)現(xiàn)的抗干擾素誘導(dǎo)基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗體、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗體，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于其診斷分型和預(yù)后判斷中，有望成為治療JSSc的方向。

SSc可導(dǎo)致多器官纖維化，而肺間質(zhì)病變是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。肺部受累是JSSc患兒死亡的主要原因，及早行高分辨CT檢查有助于早期診斷，及時(shí)干預(yù)，改善預(yù)后。該患兒無呼吸困難表現(xiàn)，但肺部高分辨CT提示存在肺間質(zhì)病變，因此一旦明確診斷，需盡早行肺部高分辨CT。

目前SSc合并肺纖維化無統(tǒng)一的治療方案，但對(duì)于存在肺纖維化的SSc患者主張?jiān)缙谑褂妹庖咭种苿┗蚣に刂委?。本病例中患兒予甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療后臨床癥狀改善，現(xiàn)定期隨訪中，病情平穩(wěn)。一個(gè)多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，每日口服環(huán)磷酰胺規(guī)律治療一年，可有效穩(wěn)定SSc病情的進(jìn)展。但長(zhǎng)期免疫抑制劑治療帶來的毒副反應(yīng)，如感染、生長(zhǎng)發(fā)育落后等，使其生活質(zhì)量下降。因此，需要尋找更安全有效的治療方法。有研究表明，在SSc模型組小鼠肺組織中，通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能誘導(dǎo)肺纖維化。Hizal等及Brown等發(fā)現(xiàn)，低LL-37水平可能導(dǎo)致肺中血管生成和上皮增生，最終引起肺纖維化。Bhattacharyya等證實(shí)在SSc患者皮膚和肺活檢標(biāo)本和原代皮膚成纖維細(xì)胞中Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)表達(dá)增加，潛在的TLR4內(nèi)源性配體的組織染色也增加。這些研究提示JSSc患者發(fā)生肺纖維化的可能危險(xiǎn)因素，對(duì)其進(jìn)一步研究有利于為JSSc合并肺間質(zhì)病變的診療提供最新臨床思路，尋找新的治療靶點(diǎn)。