劉俊薇 湖南師范大學(xué)

骨骼肌由具有收縮功能的肌細(xì)胞組成的，是機(jī)體的主要運(yùn)動(dòng)應(yīng)答器官，能在不同的運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下完成收縮功能。成人骨骼肌質(zhì)量占體重的40%，在支持體重、維持姿勢和保持體溫中起重要作用。骨骼肌的功能依賴于骨骼肌的質(zhì)量，骨骼肌質(zhì)量（肌纖維數(shù)量和體積）的變化（如肌萎縮）嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量和壽命。肌肉萎縮是由于蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)的凈損失而導(dǎo)致肌纖維收縮。急性肌萎縮，發(fā)生在許多病理?xiàng)l件下，是由于細(xì)胞的主要降解途徑，包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑的過度激活。肌肉質(zhì)量和纖維大小的增加，即肌肉生長或肥大，發(fā)生在發(fā)育過程中，對機(jī)械負(fù)荷合成代謝激素刺激作出反應(yīng)。肌肉質(zhì)量和纖維大小的調(diào)節(jié)本質(zhì)上反映了蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)，即肌肉纖維內(nèi)蛋白質(zhì)合成與降解之間的平衡。對于調(diào)控骨骼肌質(zhì)量的分子通路，以及誘導(dǎo)分化和損傷后再生的信號(hào)事件，這對于維持骨骼肌質(zhì)量也是至關(guān)重要的。

一、介導(dǎo)骨骼肌萎縮的信號(hào)通路

（一）IGF-1信號(hào)通路

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是調(diào)節(jié)骨骼肌代謝和分解代謝途徑的關(guān)鍵生長因子。在正常的生理?xiàng)l件下，蛋白質(zhì)的合成與降解速率是平衡狀態(tài)，肌肉數(shù)量與大小維持不變；但是在緩存條件下，骨骼肌蛋白質(zhì)的合成速率比降解的速率慢，也就導(dǎo)致了肌肉的無力和萎縮。IGF-1是骨骼肌蛋白質(zhì)合成和降解的重要的途徑，骨骼肌IGF-1信號(hào)通路的變化會(huì)極大影響骨骼肌蛋白的合成速率，進(jìn)而影響骨骼肌肌纖維的大小和數(shù)量。研究表明，IGF-1可抑制蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)肌肉生長。IGF1通路的作用已經(jīng)被多種功能的獲得和喪失基因方法所支持。例如，由于肌肉纖維數(shù)量和大小的減少，肌肉特異性IGF1受體的失活會(huì)損害肌肉生長。由胰島素樣生長因子-1（IGF1）激活的信號(hào)主要通過誘導(dǎo)Akt和mTOR下游的蛋白質(zhì)合成來正向調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量。另有實(shí)驗(yàn)表明 IGF-1 信號(hào)通路在肌肉萎縮中也發(fā)揮重要作用。IGF-1主要通過PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GSK3β的途徑來增加骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，從而抑制肌萎縮。在PI3K/Akt/mTOR這條途徑中，IGF-1通過與IGF-1R相結(jié)合，激活PI3K。PIP2被磷酸化轉(zhuǎn)化為PIP3，激活PDK1和AkT。AkT通過抑制結(jié)節(jié)性硬化癥1和2（TSC1/TSC2），激活mTORC1。

因此，在萎縮狀態(tài)下，IGF-1-Akt-mTOR軸信號(hào)通路的減少不僅通過減少蛋白質(zhì)合成，還通過釋放FoxO抑制而導(dǎo)致降解增加，從而導(dǎo)致萎縮。在許多研究中已證明IGF-1/Akt/mTOR通路在促進(jìn)肌肉肥大中是不可或缺的。除了mTOR外，Akt介導(dǎo)的糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）磷酸化是IGF-1的另一個(gè)關(guān)鍵下游途徑。AKT磷酸化GSK3β，在肌肉肥厚的情況下，其活性被抑制，導(dǎo)致eIF2B和轉(zhuǎn)錄激活因子β-catenin的激活。相反，Dex誘導(dǎo)的萎縮模型GSK3β活性增加。組成性活性Akt基因轉(zhuǎn)移抑制GSK3β，提高β-catenin水平，從而激活eIF2B和因子β-catenin，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成，防止肌肉萎縮。

（二）FoxO信號(hào)通路

PI3K/Akt也可以抑制FoxOs，從而調(diào)節(jié)泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）介導(dǎo)的蛋白降解。通過AKT介導(dǎo)的FOXO家族轉(zhuǎn)錄因子抑制機(jī)制，PI3K/AKT信號(hào)通路可以阻止肌肉特異性Ub連接酶MAFbx和MuRF1的誘導(dǎo)。Akt可調(diào)控UPS途徑和自噬溶酶體途徑磷酸化FoxO轉(zhuǎn)錄因子，Akt可磷酸化所有FoxO，促進(jìn)FoxO從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。在各種肌肉萎縮模型中，細(xì)胞質(zhì)中Akt活性降低，F(xiàn)oxO磷酸化水平降低，而細(xì)胞核中FoxO磷酸化水平顯著升高，提示Akt可能是FoxO磷酸化和轉(zhuǎn)位調(diào)控肌肉萎縮。各種研究表明，MAFbx/Atrogin-1和MuRF1的表達(dá)受FoxO和NF-κB途徑的差異調(diào)節(jié)。抑制FoxOs可防止MAFbx/Atrogin-1的增加，并再次受到保護(hù)肌肉萎縮。當(dāng)FOXO1在細(xì)胞和小鼠中的表達(dá)被阻斷時(shí)，MyoD（一種肌生成因子）的表達(dá)水平上調(diào)。先前的一項(xiàng)研究表明，Twist1的表達(dá)促進(jìn)了MuRF1和MAFbx表達(dá)水平的上調(diào)，導(dǎo)致肌肉蛋白的降解。通過AKT介導(dǎo)的FOXO家族轉(zhuǎn)錄因子抑制機(jī)制，PI3K/AKT信號(hào)通路可以阻止肌肉特異性Ub連接酶MAFbx和MuRF1的誘導(dǎo)。

FoxOs調(diào)控骨骼肌萎縮機(jī)制的進(jìn)一步研究，肌肉過表達(dá)FoxO3或肌肉特異性FoxO1顯著降低了轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉質(zhì)量，以及肌原纖維萎縮。抑制FoxO轉(zhuǎn)錄活性可以抑制肌肉萎縮過程中MAFbx和MuRF1表達(dá)的上調(diào)，降低肌肉損失的。Akt的激活也抑制FOXO并降低E3泛素連接酶肌肉萎縮Fbox（MAFbx）和MuRF1的表達(dá)。Akt和FoxO3增加了Atrogin-1、MuRF-1的表達(dá)，最終導(dǎo)致肌萎縮。

（三）核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路

NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在骨骼肌中表達(dá)，并被炎癥因子激活，尤其是腫瘤壞死因子α（TNFα）。炎癥是肌肉萎縮和惡病質(zhì)的有力誘因。NF-κB通過與一種稱為IκB的抑制蛋白家族結(jié)合，保持在非活性狀態(tài)。TNFα水平的升高誘導(dǎo)IκB激酶（IKKβ）復(fù)合物的激活，使IκB磷酸化，導(dǎo)致其泛素化和蛋白酶體降解。這將導(dǎo)致NF-κB的核易位和NF-κB介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的激活。在肌肉中過度表達(dá)IKKβ的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌肉消瘦，這部分是由泛素連接酶MuRF1介導(dǎo)的，而不是atrogin 1介導(dǎo)的。相反，轉(zhuǎn)基因表達(dá)具有構(gòu)成性活性的IκB突變體對NFκB的肌肉特異性抑制并未誘導(dǎo)明顯的表型，但去神經(jīng)支配萎縮明顯減少。NFκB p105/p50亞基缺失的小鼠可以部分抵抗后肢卸載引起的肌肉萎縮。然而，TNFα和促炎細(xì)胞因子的作用之一是誘導(dǎo)胰島素抵抗和抑制IGF1-Akt通路。因此，當(dāng)NFκB信號(hào)發(fā)生改變時(shí)，Akt的磷酸化水平應(yīng)該一直被監(jiān)測，因?yàn)锳kt的抑制可能會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮。事實(shí)上，IKKβ條件敲除小鼠對肌肉萎縮具有抵抗性，但卻能激活A(yù)kt。IKKβ消融減少肌肉萎縮的意義以及這種作用依賴于Akt的程度尚不清楚。然而，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了這兩條通路之間的交叉作用，需要進(jìn)一步的研究來闡明IKKβNF-κB和Akt FoxO通路在肌肉萎縮中的各自作用。

二、結(jié)論

在過去的幾年里，人們對肌肉萎縮機(jī)制的理解有了很大的進(jìn)步。這一進(jìn)展的主要原因是確定了介導(dǎo)IGF-1信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，特別是Akt及其主要下游效應(yīng)因子mTOR的關(guān)鍵作用，mTOR控制蛋白質(zhì)合成，F(xiàn)oxO3控制通過蛋白酶體和自噬/溶酶體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)降解。如前所述，骨骼肌蛋白質(zhì)的合成與分解受到多條信號(hào)通路的調(diào)控，IGF-1/Akt/FoxO、IGF-1/Akt/mTOR、NF-κB、UPS途徑等介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)節(jié)肌肉萎縮中起重要作用。也為以后的通路控制肌肉和功能將提供有用的適應(yīng)癥的藥物，以此防止肌肉萎縮。