茍金玉，陳素蕓，吳書其，尹雅芙，王 輝

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200921

間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是一種較為罕見(jiàn)的淋巴瘤，占兒童青少年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的10%～15%，而在成人NHL中僅占1%～2%。兒童及青少年ALCL表現(xiàn)出高侵襲性特征，除淋巴結(jié)腫大外，易侵犯骨、皮膚及肺等結(jié)外器官并引起發(fā)熱等B癥狀。國(guó)內(nèi)多中心研究［1］報(bào)道，經(jīng)積極治療后ALCL的3年無(wú)病生存率為（65±6）%，略低于國(guó)外多協(xié)作組［2］所報(bào)道73%～76%。目前除St.Jude分期系統(tǒng)外，國(guó)內(nèi)外對(duì)于ALCL預(yù)后影響因素尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且國(guó)內(nèi)外關(guān)于18F-FDG正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）在兒童及青少年ALCL中的應(yīng)用研究極少，國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。因此，現(xiàn)將上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院未經(jīng)治療的兒童及青少年ALCL18F-FDG PET/CT影像學(xué)表現(xiàn)及代謝參數(shù)結(jié)合臨床特征進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其可能的預(yù)后因素，為臨床改進(jìn)危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并分析2012年12月—2020年7月24例經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查或活檢證實(shí)為ALCL的兒童及青少年的臨床資料和PET/CT影像學(xué)表現(xiàn)，其中男性19例，女性5例，年齡3～20歲，中位年齡8歲，隨訪時(shí)間0～99個(gè)月，中位隨訪時(shí)間39個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≤20歲；② 病理學(xué)確診ALCL。排除標(biāo)準(zhǔn)：① PET/CT檢測(cè)前接受放化療；② 數(shù)據(jù)丟失或失訪。所有患者PET/CT檢查前均簽署知情同意書。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

采用德國(guó)Siemens公司的Biograph 64 PET/CT儀。18F-FDG由本科室回旋加速器生產(chǎn)。受檢者禁食6 h以上，按體重靜脈注射5.18 MBq/kg（0.14 mCi/kg）18F-FDG。無(wú)法配合檢查的受檢幼兒于顯像前20 min口服鎮(zhèn)靜劑水合氯醛0.5 mL/kg。注射18F-FDG后60 min時(shí)行PET/CT顯像。掃描范圍為顱頂至大腿中段，部分四肢病變患者掃描范圍相應(yīng)擴(kuò)大，以保證包括病灶及其鄰近組織。所有受檢者均采用低劑量CT掃描：管電壓100 kV，自動(dòng)管電流48～110 mA，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s。采用三維模式采集PET圖像：2 min/床位。通過(guò)CT衰減校正，有序子集最大期望值迭代法重建后獲得三維及斷層圖像［20］。

1.3 圖像分析及18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)測(cè)量

采用Image J軟件測(cè)量ALCL全身病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax），平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean），全身腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。采用相對(duì)閾值法，以病灶41% SUVmax為閾值，沿瘤灶邊緣完整勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），軟件自動(dòng)測(cè)量腫瘤的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG。

1.4 臨床資料及隨訪

評(píng)估的基線特征包括臨床變量和PET代謝參數(shù)。分析的臨床變量包括基礎(chǔ)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)：血細(xì)胞五分類、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、堿性磷酸酶、總蛋白、白蛋白，分期，B癥狀，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）表達(dá)情況和高危因素（ALCL的高危因素包括縱隔、內(nèi)臟器官或皮膚受累）。臨床階段分為早期（Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從18F-FDG PET/CT掃描之日起至任何原因死亡之日或最后一次臨床隨訪之日。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從18F-FDG PET/CT掃描之日起到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或死亡（因任何原因）之間的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。從基線18F-FDG PET/CT獲得的腫瘤的代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean、MTV和TLG為連續(xù)變量，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的截?cái)嘀颠M(jìn)行分層。在單變量分析中，使用Kaplan-Meier方法估算每個(gè)變量的生存曲線。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于單、多變量分析，以識(shí)別OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

本研究共納入24例患者，PET/CT檢查時(shí)大部分（87.5%）患者已達(dá)Ⅲ、Ⅳ期，較臨床初診時(shí)70.0%為Ⅲ、Ⅳ期患者有所差別。中位隨訪期為39個(gè)月的隨訪中，有3例患者死亡，另有4例復(fù)發(fā)。本次納入患者僅1例為ALK-ALCL患者，首發(fā)癥狀為左膝關(guān)節(jié)疼痛伴左下肢跛行，后查骨盆X線片提示左股骨頸低密度影，后行PET/CT檢查顯示原發(fā)灶SUVmax為18.42。

2.2 18F-FDG PET/CT顯像表現(xiàn)

典型患者病灶見(jiàn)圖1，所有患者病灶分布詳見(jiàn)表1。24例患兒按病變累及部位頻次依次為24例（100.0%）患者出現(xiàn)淋巴結(jié)受累，6例（25.0%）出現(xiàn)骨髓侵犯，5例（20.8%）出現(xiàn)大腿周圍累及，2例（8.3%）出現(xiàn)肝脾累及。

表1 24例ALCL患者臨床特點(diǎn)及18F-FDG PET/CT表現(xiàn)

圖1 典型病例（患者，男性，18歲，ALKL）18F-FDG PET/CT影像

24例患者病灶中位SUVmax、SUVmean、MTV和TLG分別為27.92（17.36～34.04）、8.34（5.71～14.90）、107.99（13.88～194.61）、1 073.83（105.39～2 561.03）。15例患者首診伴隨B組癥狀，高熱多見(jiàn)，首診伴隨B癥狀的患者病灶的中位SUVmax為28.68（15.61～32.87），首診不伴B癥狀的患者的中位SUVmax為27.15（17.71～35.40）。首診伴或不伴B癥狀的ALCL患者的比較見(jiàn)表2。

表2 首診有無(wú)伴隨B癥狀A(yù)LCL患者的臨床與影像學(xué)特征比較

2.3 臨床基線特征指標(biāo)與生存預(yù)后關(guān)系分析

結(jié)合ALCL患者疾病進(jìn)展，運(yùn)用ROC曲線分析得出臨床檢驗(yàn)指標(biāo)（LDH、CRP、血細(xì)胞五分類、總蛋白、白蛋白、堿性磷酸酶）的閾值：LDH，219.5 U/L；CRP，21.5 mg/L；白細(xì)胞，7.3×109/L；紅細(xì)胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血紅蛋白，77 g/L；淋巴細(xì)胞百分比，59.9%；總蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；堿性磷酸酶，91 U/L。結(jié)合ALCL結(jié)局狀態(tài)，運(yùn)用ROC曲線分析得出臨床檢驗(yàn)指標(biāo)（LDH、CRP、血細(xì)胞五分類、總蛋白、白蛋白、堿性磷酸酶）的閾值：LDH，299 U/L；CRP，43 mg/L；白細(xì)胞，59.60×109/L ；紅細(xì)胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血紅蛋白，77 g/L；淋巴細(xì)胞百分比，59.9%；總蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；堿性磷酸酶，41 U/L。利用閾值將這些連續(xù)定量指標(biāo)分層為二分類指標(biāo)進(jìn)行生存分析研究。在使用基線特征和臨床檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)OS進(jìn)行單變量分析時(shí)，白細(xì)胞的值與較差的OS顯示出相關(guān)關(guān)系；其他所有的基線特征指標(biāo)（如分期、B癥狀、ALK狀態(tài)、高危因素）、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)于較差的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在使用基線特征和臨床檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)PFS進(jìn)行單變量分析時(shí)，CRP與較差的PFS顯示出相關(guān)的關(guān)系。白細(xì)胞≥59.60×109/L的患者中位總生存期為1.5個(gè)月，而白細(xì)胞＜59.60×109/L的患者中位總生存期生存期為40個(gè)月（P=0.028）；CRP≥21.5 mg/L的患者中位無(wú)病生存期為6.0個(gè)月，而CRP＜21.5 mg/L的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期生存期為39.1個(gè)月（P=0.031，表3、4）。而將這些指標(biāo)與OS/PFS一起進(jìn)行多變量分析時(shí)，所有變量均未表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 24例患者臨床特征的OS和PFS的單變量和多變量的分析

表4 24例患者基線特征指標(biāo)的OS和PFS單變量和多變量分析

2.4 18F-FDG PET/CT定量指標(biāo)與生存預(yù)后關(guān)系的分析

結(jié)合ALCL患者疾病進(jìn)展，運(yùn)用ROC曲線分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT參數(shù)的閾值分別為19.34、10.16、2.52、158.2和642.60（圖2）。結(jié)合ALCL患者結(jié)局狀態(tài)，運(yùn)用ROC曲線分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT參數(shù)的閾值分別為14.66、4.11、2.64、158.2和1 073.83。利用閾值將這些連續(xù)定量指標(biāo)分層為二分類指標(biāo)進(jìn)行生存分析研究。在使用這些二分類指標(biāo)對(duì)OS和PFS進(jìn)行的單/多變量分析中，骨髓SUVmax和MTV與較差的PFS顯示出相關(guān)的關(guān)系。骨髓SUVmax≥2.523的患者中位無(wú)病生存期為6.0個(gè)月，而骨髓SUVmax＜2.523的患者無(wú)病中位無(wú)病生存期為41.83個(gè)月（P=0.028，圖3）；MTV≥158.2的患者中位無(wú)病生存期為4.7個(gè)月，而MTV＜158.2的患者無(wú)病中位無(wú)病生存期為42.67個(gè)月（P=0.012，圖4）。其他所有PET/CT定量參數(shù)與PFS/OS均未表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

表5 PET/CT定量指標(biāo)的OS和PFS的單變量和多變量的分析

圖2 18F-FDG PET/CT衍生參數(shù)的ROC曲線

圖3 24例ALCL患者骨髓SUVmax的生存曲線

圖4 24例ALCL患者M(jìn)TV的生存曲線

3 討 論

ALCL是T細(xì)胞來(lái)源的惡性淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞具有豐富的、多形性的胞漿和馬蹄形的細(xì)胞核，表達(dá)CD30抗原［2］。本病有很大一部分患者與t（2;5）（p23,q35）相關(guān)，易位導(dǎo)致ALK基因異常表達(dá)，ALK基因的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、生物學(xué)特性以及患者的預(yù)后有明確的相關(guān)性，因此世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將ALCL分為ALK陽(yáng)性ALCL和ALK陰性ALCL。ALCL占成人NHL的1%～2%，兒童NHL的10%～15%，并且男性占多數(shù)（男女性別比為1.5∶1.0）［3］。在兒童和青少年患者中超過(guò)90%的患者為ALK陽(yáng)性ALCL，而成人患者中僅40%～50%為ALK陽(yáng)性ALCL。本研究中ALK陰性ALCL患者僅有1例，無(wú)法比較兩類ALCL臨床表現(xiàn)、PET/CT影像學(xué)特征及預(yù)后有無(wú)差異。

ALCL患者臨床表現(xiàn)常有發(fā)熱、盜汗及體重減輕等B癥狀，易侵犯淋巴結(jié)，同時(shí)也極易發(fā)生淋巴結(jié)外侵犯，使臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性［4］。患者一般常常伴隨高熱癥狀，大部分患者（70%）在確診時(shí)為晚期患者，90%患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，侵犯頻率為外周淋巴結(jié)＞腹膜后淋巴結(jié)＞縱隔淋巴結(jié)。60%ALK陽(yáng)性ALCL患者出現(xiàn)淋巴結(jié)外侵犯，侵犯頻率為軟組織和皮膚＞骨＞肺＞骨髓＞中樞神經(jīng)系統(tǒng)＞睪丸、胰腺等內(nèi)臟器官。

ALCL的特征腫瘤細(xì)胞為多形性，有豐富的胞質(zhì)，有偏心的、馬蹄形或腎型細(xì)胞核，核旁經(jīng)常可見(jiàn)嗜酸性區(qū)域?；颊哐Ｒ?guī)常常表現(xiàn)為白細(xì)胞增高、血小板增高、CRP增高［5］。2019版的兒童ALCL治療指南指出患者在進(jìn)行治療前需進(jìn)行全身影像學(xué)檢查以明確受累部位。同時(shí)，頸部、胸部、腹部、盆腔CT應(yīng)作為長(zhǎng)期檢查［6］。近些年來(lái)，作為全身檢查的18F-FDG PET/CT逐漸顯示出比傳統(tǒng)影像學(xué)成像更高的價(jià)值，國(guó)際惡性淋巴瘤影像學(xué)工作會(huì)議的共識(shí)建議將18F-FDG PET/CT用于淋巴瘤的常規(guī)分期（基本上所有組織學(xué)類型，除了慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤和邊緣區(qū)NHL以外）的金標(biāo)準(zhǔn)［18］，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤和部分淋巴瘤的分期［7-8］、預(yù)后評(píng)估和治療反應(yīng)評(píng)估中［9］。18F-FDG PET/CT可以提供一系列可量化的代謝參數(shù)，例如SUVmax，SUVmean，MTV和TLG，這些參數(shù)在一些惡性腫瘤中被證明具有預(yù)后價(jià)值，包括實(shí)體瘤［10］和淋巴瘤［11-12］。

ALKL患者預(yù)后的影響因素目前尚不明確［13］，陳彩等［14］對(duì)共計(jì)18例ALK陽(yáng)性ALCL患者的臨床特征預(yù)后分析中得出白細(xì)胞增多、CRP水平增高、骨質(zhì)受累、臨床分期對(duì)生存的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究所得出CRP水平和白細(xì)胞數(shù)量增多對(duì)患者預(yù)后存在相關(guān)關(guān)系的結(jié)果部分相符。然而，評(píng)估18F-FDG PET/CT定量參數(shù)在兒童和青少年ALCL和淋巴瘤患者中的預(yù)后價(jià)值的文獻(xiàn)很少，大部分對(duì)于18F-FDG PET/CT在淋巴瘤方面的預(yù)后價(jià)值研究［15］是在其他淋巴瘤分型或者成人ALCL中進(jìn)行的，部分關(guān)于ALCL的PET/CT研究?jī)H僅是案例報(bào)道［16］。骨髓受累是淋巴瘤分期中Ⅳ期的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，提示疾病處于晚期階段，對(duì)治療和預(yù)后有相當(dāng)大的影響［18］，本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓SUVmax與患者的疾病進(jìn)展有一定的相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

18F-FDG PET/CT中的參數(shù)SUV由于其易于測(cè)量、重復(fù)性高，是常用的代謝變量，但是它也有一些缺點(diǎn)，SUV取決于許多因素，例如體重，血糖水平，攝取時(shí)間，掃描儀的類型，重建技術(shù)等。這些缺點(diǎn)使得對(duì)SUV的標(biāo)準(zhǔn)化困難，因此不能用作可靠的預(yù)后因素。SUVmax反映了腫瘤內(nèi)最具侵襲性組分的代謝活性，并已顯示出對(duì)實(shí)體瘤的預(yù)后意義；但是，它不能反映淋巴瘤等全身性疾病的實(shí)際腫瘤負(fù)荷量。由于這個(gè)缺點(diǎn)，在各種臨床試驗(yàn)中研究了代表腫瘤負(fù)荷量的MTV和TLG等體積參數(shù)。MTV為各種軟件直接計(jì)算的具有代謝活性的腫瘤體積，而TLG是MTV和SUVmean的乘積。MTV和TLG是數(shù)學(xué)參數(shù)，因此，我們只要將全身所有病變的MTV和TLG簡(jiǎn)單匯總就可提供MTV和TLG（總腫瘤負(fù)荷評(píng)估），這是半定量參數(shù)SUV無(wú)法做到的［7］。Chen等［17］對(duì)46例成熟B細(xì)胞NHL兒童患者的18F-FDG PET/CT定量參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)MTV和TLG都是NHL獨(dú)立的預(yù)后因素。Mathew等［7］關(guān)于18F-FDG PET/CT定量參數(shù)在患者預(yù)后價(jià)值分析中發(fā)現(xiàn)，采用MTV對(duì)全身腫瘤負(fù)荷評(píng)估可能有助于確定對(duì)高強(qiáng)度化療敏感的高?；颊?。

本研究發(fā)現(xiàn)代表全身腫瘤負(fù)荷的MTV與ALCL患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這進(jìn)一步證明全身腫瘤負(fù)荷參數(shù)與患者預(yù)后存在相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明在評(píng)估淋巴瘤這類全身性疾病時(shí)，MTV和TLG對(duì)疾病的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用。但是，MTV和TLG與患者終點(diǎn)事件之間生存分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楸敬窝芯恐挥袃和扒嗌倌甑幕颊撸颊邤?shù)量較少，而且發(fā)生終點(diǎn)事件的案例數(shù)量少，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究以證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。另外，本研究為回顧性研究，由于回顧性研究固有的缺陷，前瞻性研究可能對(duì)發(fā)現(xiàn)ALCL的影像學(xué)特征更為有用。