李 寧，闞艷敏，李曉松，王藝樺，馬 琳，李 劼

華北理工大學附屬醫(yī)院超聲科，河北 唐山 063000

隨著人們生活水平的提高、保健意識的增強以及醫(yī)療水平的提升，甲狀腺結節(jié)的檢出率呈升高趨勢，直至近年來才逐漸趨于穩(wěn)定［1-2］。研究［3］報道7%～15%的甲狀腺結節(jié)患者為惡性，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）為最常見的病理學類型，所占比例高達90%，其惡性程度較低，如果得到及時治療，預后較好。目前剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）及超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）技術廣泛應用于甲狀腺結節(jié)的檢查，通過觀察結節(jié)的彈性成像定量參數(shù)及微循環(huán)灌注等從定性及定量方面為甲狀腺結節(jié)的鑒別診斷提供客觀依據(jù)。本研究旨在建立基于SWE及CEUS的PTC診斷模型，為臨床對PTC的早期診斷及精準治療提供影像學依據(jù)，提高患者遠期生存率。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2018年9月—2020年3月于華北理工大學附屬醫(yī)院住院擬行甲狀腺結節(jié)切除術的患者79例，其中男性27例，女性52例，年齡25～70歲，共85個結節(jié)隨機分為建模組（72個結節(jié)）與驗證組（13個結節(jié)）。其中建模組結節(jié)依據(jù)術后病理學檢查結果分為PTC組（35個）和非PTC組（37個）；驗證組結節(jié)中PTC 6個，非PTC 7個。

納入標準：常規(guī)超聲檢查提示美國放射學會（American College of Rediology，ACR）甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分類3類及以上擬行甲狀腺結節(jié)手術切除的患者；患者能配合完成SWE及CEUS檢查。排除標準：結節(jié)位置較深、患者頸部肌層較厚等，干擾SWE者；有手術禁忌證，無法獲得術后病理學檢查結果者；對雞蛋、牛奶等過敏，無法完成CEUS檢查者。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，且在檢查前向受檢者告知檢查方法及目的，受檢者均已簽署知情同意書。

1.2 儀器及方法

1.2.1 檢查儀器

SWE檢查采用法國SuperSonic Imagine公司Aixplorer超聲診斷儀，使用線陣探頭L15-4，探頭頻率為4～15 MHz；CEUS檢查采用德國Siemens公司的Acuson S2000超聲診斷儀，使用線陣探頭L9-4，探頭頻率為4～9 MHz，造影劑選用意大利Bracco公司生產(chǎn)的SonoVue（聲諾維）。

1.2.2 檢查方法

SWE檢查：常規(guī)超聲檢查確認目標結節(jié)后，切換至SWE模式，上方圖像為基于常規(guī)超聲的彈性成像模式圖，可觀察結節(jié)及周邊組織的硬度，并測得感興趣區(qū)的楊氏模量值，下方圖像則為常規(guī)超聲圖像，可雙幅對比觀察。在檢查過程中，選取大小合適的取樣框，囑患者屏氣以使圖像趨于穩(wěn)定，后靜置3 s，定幀存圖。采用Q-Box測量軟件測量相關的SWE參數(shù)：結節(jié)的彈性最大值（maximum elasticity，Emax）、最小值（minimum elasticity，Emin）、均值（mean value，Emean）、標準差（standard deviation，Esd）、與周圍正常組織的比值（ratio to normal surrounding tissue，Eratio），測量時取樣框選用2 mm，于結節(jié)最硬處、同水平甲狀腺正常組織處各采集3次彈性圖像，取其平均值。

CEUS檢查：通過常規(guī)超聲選定目標結節(jié)，選擇結節(jié)最佳血供的切面切換到CEUS條件，保持探頭穩(wěn)定。用5 mL生理鹽水將造影劑SonoVue配成六氟化硫微泡混懸液，連續(xù)振蕩一定時間后，抽取2.5 mL經(jīng)肘正中靜脈團注，然后快速注入5 mL生理鹽水進行沖管，動態(tài)觀察CEUS情況并記錄3 min，并將動態(tài)圖像記錄存盤。動態(tài)觀察并記錄甲狀腺結節(jié)的增強程度（無增強，低增強，等增強，高增強）、增強特點（無規(guī)律，向心性增強，環(huán)狀增強）、造影劑分布（均勻，不均勻）、與周邊甲狀腺實質(zhì)進入及消退時間比較（早于，同步，晚于）等征象；分析造影時間-強度曲線，記錄甲狀腺結節(jié)的達峰濃度（peak concentration，Peak）、達峰時間（peak time，TP）、時間-強度曲線下面積（area under the time-intensity curve，AUCt）、平均渡越時間（mean transit time，MTT）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布的采用±s表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示；兩組間計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗；以超聲特征為自變量，以是否為PTC為因變量，采用Fisher逐步判別分析法，建立基于SWE及CEUS的PTC綜合診斷模型，并采用自身檢驗法、留一交叉檢驗法、樣品二分法（驗證組結節(jié)）進行檢驗，最后構建受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線對診斷模型效能進行評價。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 PTC組與非PTC組超聲特征比較

2.1.1 超聲參數(shù)比較

研究結果顯示兩組間Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 PTC組、非PTC組SWE參數(shù)比較

2.1.2 CEUS特征及參數(shù)比較

結果顯示兩組間增強程度、增強特點、造影劑分布、與周邊甲狀腺組織進入時間比較差異、Peak、AUCt差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組間與周邊甲狀腺組織消退時間比較、TP、MTT差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2、3。

表2 PTC組、非PTC組CEUS特征比較

表3 PTC組、非PTC組CEUS參數(shù)比較

2.2 應用Fisher逐步判別分析法建立、驗證及效能評價PTC診斷模型

2.2.1 診斷模型的建立

以是否為PTC為因變量，以超聲特征為自變量，分別進行賦值（表4）；采用線性回歸方法，對兩組差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多重共線性診斷，其中Eratio、造影劑分布、增強程度、增強特點、與周邊甲狀腺實質(zhì)進入時間比較、Peak、AUCt的膨脹因子（variance inflation factor，VIF）值均＜5，認為上述變量間不存在多重共線性，可采用Fisher判別分析進行研究；進而采用Fisher逐步判別分析法進行分析，最終Eratio、增強程度、AUCt進入診斷方程：PTC=-4.182+1.126X1+2.556X3+0.001X7，非PTC=-6.596+0.416X1+4.576X3+0.002X7（X1、X3、X7分別代表Eratio、增強程度、AUCt），詳見表5。

表4 各變量名及賦值情況表

表5 分類函數(shù)系數(shù)

2.2.2 診斷模型的驗證

分別采用自身驗證法、留一摘要交叉驗證法及樣品二分法（驗證組結節(jié)）對診斷模型進行驗證，結果顯示其正確率及誤判率分別為81.9%及18.1%、79.2%及19.8%、84.6%及15.4%（表6～8）。

表6 判別分析模型自身驗證結果

表7 判別分析模型交叉驗證結果

表8 樣品二分法驗證結果（驗證組結節(jié)）

2.2.3 診斷模型的效能評價

構建ROC曲線對診斷模型的診斷效能進行評價，結果顯示曲線下面積為0.820，95% CI為0.716～0.923，靈敏度及特異度分別為82.9%、79.1%（圖1）。

圖1 PTC診斷模型效能評價

3 討 論

甲狀腺癌作為臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，防治形勢較為嚴峻，因此對甲狀腺結節(jié)良惡性的準確評估及正確診斷是目前非常重要的問題［5-6］，不同病理學類型的甲狀腺癌，診療方式、預后、遠期生存率不完全相同，因此為臨床醫(yī)師提供準確的術前診斷依據(jù)，指導其對不同病理學類型甲狀腺癌患者實施精準化個體治療十分重要。超聲檢查作為甲狀腺結節(jié)檢查及診斷的首選方法，安全、廉價、可重復性高，在臨床診療決策中有重要價值，可以快速分析及鑒別PTC［7-8］。

SWE通過測量組織彈性參數(shù)即楊氏模量值反映組織硬度，楊氏模量值越大代表組織硬度越大，本研究中PTC組Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio均較非PTC組明顯增加，主要是由于大部分PTC結節(jié)組織內(nèi)含有較多的纖維組織、鈣化小體等，組織硬度較高，而良性病變?nèi)缃Y節(jié)性甲狀腺腫等主要由濾泡細胞組成，組織硬度較小［9］。研究［10］表明，甲狀腺癌細胞刺激內(nèi)皮細胞合成并釋放大量血管內(nèi)皮生長因子，以此誘導新生血管的形成，從而為腫瘤細胞的增殖提供能量與養(yǎng)分，故新生血管形成被認為是甲狀腺癌的重要生物學行為之一，因此結節(jié)內(nèi)新生血管的充分顯示可以為良惡性的鑒別診斷提供重要依據(jù)。CEUS通過靜脈注入超聲造影劑，在甲狀腺結節(jié)內(nèi)產(chǎn)生大量液-氣界面，病灶的后散射強度得到增強，血管多普勒信號增加，微血管血流灌注得到顯示，從而實現(xiàn)實時、動態(tài)觀察病灶血管分布情況的目的。本研究中PTC組結節(jié)呈現(xiàn)不均勻低增強，Peak與AUCt均較非PTC組減小，與國內(nèi)部分研究［11-12］結果一致，主要原因為雖然癌組織中有大量新生血管形成，但在生長過程中造成的血管破壞使其絕對數(shù)量變少，且分布不均，因此同一結節(jié)內(nèi)可同時出現(xiàn)局部血供豐富和局部血供缺乏兩種情況。

Fisher判別分析是在分類確定的條件下，根據(jù)某一研究對象的各種特征值判別其類型歸屬問題的一種多變量統(tǒng)計分析方法。一般而言，建立判別函數(shù)前要將樣本隨機分成兩個部分，分別占總樣本量的85%和15%，前者用于建立判別函數(shù)，后者用于考核判別函數(shù)的判別效果，用驗證樣本計算的誤判概率作為前瞻性誤判概率的估計則比較客觀，本研究采用了這種樣本分類，分別建立了建模組和驗證組。同時為了避免影響判別效果，采用逐步判別分析法，剔除部分變量，將判別效果好的變量引入分類函數(shù)，最終結節(jié)Eratio、增強程度、AUCt進入診斷方程，表明上述3個參數(shù)在PTC的診斷及鑒別診斷中有重要價值，與相關研究［13-14］結果一致，以此建立的診斷方程：PTC=-4.182+1.126X1+2.556X3+0.001X7，非PTC=-6.596+0.416X1+4.576X3+0.002X7（X1、X3、X7分別代表Eratio、增強程度、AUCt）。應用自身驗證、交叉驗證及驗證組結節(jié)對診斷模型進行檢驗，正確率分別為81.9%、79.2%、84.6%，表明診斷模型具有較高的應用價值。以診斷模型的診斷結果為檢驗值，將病理學檢查結果作為“金標準”，對診斷模型的診斷效能進行分析，結果顯示曲線下面積為0.820，靈敏度及特異度分別為82.9%、79.1%，進一步表明此模型有一定的診斷價值，可以應用于臨床。

在自身驗證、交叉驗證及驗證組結節(jié)驗證中分別有13例、15例、2例誤判患者，表明診斷模型仍然存在難以鑒別部分PTC與非PTC患者超聲特征的情況，其可能的原因：① 本研究樣本量有限，對診斷模型參數(shù)的納入產(chǎn)生影響，從而影響診斷結果；② PTC結節(jié)內(nèi)由于纖維組織成分多，硬度較高，而少量非PTC結節(jié)也可能存在纖維化成分，濾泡細胞被破壞或萎縮，膠質(zhì)濃縮等，導致結節(jié)硬度增加［9］；③ 多數(shù)PTC結節(jié)呈現(xiàn)不均勻低增強，部分非PTC結節(jié)伴有大量纖維化、囊性變時也會呈現(xiàn)不均勻增強、低增強現(xiàn)象［15］。因此在實際工作中需將判別結果與超聲特征結合起來，對患者進行綜合分析，減少誤判。

本研究的不足之處與改進方向：本研究樣本量較小，所建立診斷模型的診斷效能有限，在今后的工作中將加大樣本量，進一步篩選出可以充分反映PTC結節(jié)特征的超聲參數(shù)，并建立更高效能的診斷模型，以提高臨床醫(yī)師的診療效率。

綜上所述，本研究以甲狀腺SWE和CEUS技術為基礎，應用Fisher逐步判別分析法建立PTC的診斷模型，可以綜合反映PTC結節(jié)SWE及CEUS定量及定性特征的表現(xiàn)，為臨床診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。