柳 斌，常玉欣，劉璐佳，于海洋，王少杰，王有鵬

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；（2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者無喘息、氣急等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性。其咳嗽多發(fā)于夜間及凌晨，表現(xiàn)為慢性、反復(fù)性、刺激性干咳，遇冷熱刺激或煙霧異味則加重，在臨床上容易與上氣道綜合征、支氣管炎、支原體肺炎混淆[1]。兒童是咳嗽變異性哮喘主要的發(fā)病群體，有數(shù)據(jù)顯示[2]，超過30%的兒童慢性咳嗽與咳嗽變異性哮喘相關(guān)。其發(fā)病機(jī)制多與氣道的炎癥、高反應(yīng)性及重塑相關(guān)。目前西醫(yī)治療CVA以吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑為主，與哮喘用藥一致[3]。中醫(yī)學(xué)雖無此病名，但依其發(fā)病特點(diǎn)可參考中醫(yī)現(xiàn)代文獻(xiàn)“風(fēng)咳”“哮咳”等論治[4]。許多醫(yī)家依此辨證論治可有效緩解患者咳嗽等癥狀，增強(qiáng)其肺功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生概率及復(fù)發(fā)率。

CiteSpace即“引文空間”，是陳超美開發(fā)的一款用于計(jì)量和分析科學(xué)文獻(xiàn)的可視化軟件，融合了多種算法，通過繪制知識(shí)圖譜，能全面、直觀地展現(xiàn)知識(shí)領(lǐng)域的信息結(jié)構(gòu)，探索學(xué)科內(nèi)的關(guān)鍵文獻(xiàn)、熱點(diǎn)研究和前沿方向。該軟件已經(jīng)廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外各大學(xué)科領(lǐng)域，但在中醫(yī)藥領(lǐng)域的使用并不多[5]。當(dāng)前國內(nèi)中醫(yī)藥治療CVA的研究文獻(xiàn)已數(shù)以千計(jì)，但對(duì)文獻(xiàn)的分析利用不足，缺少全面的可視化分析研究文獻(xiàn)。筆者采用CiteSpace軟件系統(tǒng)對(duì)中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療CVA文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以期為中醫(yī)藥治療CVA的進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)（CNKI），檢索中國知網(wǎng)“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合學(xué)”學(xué)科目錄下包含主題詞“咳嗽變異性哮喘”的中文期刊文章，檢索時(shí)間范圍1995年6月20日至2020年4月1日，共檢索到1 795篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理 將檢索到的文獻(xiàn)從CNKI以Refworks格式導(dǎo)出，作為待處理的源數(shù)據(jù)。使用CiteSpace 5.5.R2軟件，對(duì)納入的1 795篇文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)分析，繪制中醫(yī)藥治療CVA知識(shí)圖譜。軟件設(shè)置：對(duì)1995—2020年的1 795篇文獻(xiàn)，每一年選取其中出現(xiàn)次數(shù)最高的100個(gè)關(guān)鍵詞、作者、機(jī)構(gòu)分析1次，算法選擇Pathfinder，Prunning sliced networks，Pruning the merged network以使圖譜顯示更加清晰[5]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分析 檢索到最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1995年，1995—1999年期間檢索到的文獻(xiàn)數(shù)量少，每年發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量均不足10篇；2000年開始逐漸增長，至2010年，最高發(fā)文量為94篇；2010年以后快速增長，年發(fā)文量均超過100篇；2018年發(fā)文量最高，為169篇；2019年微有下降趨勢(shì)。（見圖1）

圖1 發(fā)文量年度趨勢(shì)圖

2.2 作者分析 通過對(duì)研究作者進(jìn)行分析，可了解該領(lǐng)域主要研究人員、團(tuán)隊(duì)合作關(guān)系、主要研究方向等信息。該圖譜共納入作者377位，發(fā)文量前5的作者為苗青、張驃、徐榮謙、王有鵬、羅社文，發(fā)文數(shù)分別為17篇、16篇、16篇、14篇、12篇。對(duì)其進(jìn)行可視化分析后發(fā)現(xiàn)，學(xué)者間形成1個(gè)內(nèi)部連線較多的自然聚類（見圖2），提示在我國中醫(yī)藥治療CVA領(lǐng)域內(nèi)存在研究團(tuán)隊(duì)，且團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作較多，但不同團(tuán)隊(duì)間合作較少，其中節(jié)點(diǎn)及邊的顏色越偏黃，時(shí)間越接近當(dāng)下。如以晁恩祥為核心的合作團(tuán)隊(duì)研究詳細(xì)論證了以風(fēng)為本的理論與臨床實(shí)際，研究了中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘的效果，并提出疏風(fēng)宣肺貫穿始終的核心思想[6]。

圖2 作者合作關(guān)系圖

2.3 研究機(jī)構(gòu)分析 對(duì)納入機(jī)構(gòu)進(jìn)行合并，主要將各個(gè)科室合并為以醫(yī)院為單位的整體。發(fā)文量可間接反映各機(jī)構(gòu)對(duì)于該領(lǐng)域內(nèi)的學(xué)術(shù)研究程度。在中醫(yī)藥治療CVA領(lǐng)域中，發(fā)文量排前3的機(jī)構(gòu)為南京中醫(yī)藥大學(xué)（24篇）、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（21篇）、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)（21篇），提示南京、北京及黑龍江地區(qū)在中醫(yī)藥治療CVA上開展研究較多。該領(lǐng)域研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜的圖譜密度Density值為0.004 8，圖譜密度較低，表示機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系不多，機(jī)構(gòu)間的合作主要為中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院的合作，但該領(lǐng)域核心研究機(jī)構(gòu)北京中醫(yī)藥大學(xué)與中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院有合作關(guān)系。（見圖3）

圖3 主要機(jī)構(gòu)及合作關(guān)系分析圖

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞可表示全文主要內(nèi)容的概括性、關(guān)鍵性詞匯。運(yùn)行CiteSpace 5.5.R2軟件，并以關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行可視化分析（見圖4）。該圖由202個(gè)節(jié)點(diǎn)，251條邊構(gòu)成，網(wǎng)絡(luò)密度為0.012 4。說明該圖譜納入202個(gè)關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)越大，證明關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率越大。邊線顏色接近黃紅色，證明時(shí)間越接近于當(dāng)下，紫藍(lán)色則較久遠(yuǎn)。詞頻和中心度可作為關(guān)鍵詞的評(píng)價(jià)屬性，兩者均高，說明該節(jié)點(diǎn)所代表的話題越重要。（見表1）

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

表1 關(guān)鍵詞排序表（頻數(shù)≥7）

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 CiteSpace依據(jù)譜聚類算法具有自動(dòng)聚類的功能，根據(jù)TF*IDF加權(quán)算法可以得出默認(rèn)的自動(dòng)標(biāo)簽詞匯[5]。所給出的聚類標(biāo)簽代表該領(lǐng)域主要研究?jī)?nèi)容分布。且聚類標(biāo)簽的數(shù)值（#）越小，該聚類的規(guī)模越大。故將以上202個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，得出13個(gè)聚類，且該圖Q值為0.8358（＞0.3），S值為0.816（＞0.5），證明該聚類結(jié)構(gòu)是顯著且合理的。（見圖5）

圖5 關(guān)鍵詞聚類視圖

2.4.2.1 分型（#0）此聚類范圍最廣，主要包括中醫(yī)傳統(tǒng)辨證分型和分期辨證分型。如晁恩祥團(tuán)隊(duì)提出了以風(fēng)邪犯肺為核心證型的思想，認(rèn)為CVA致病的關(guān)鍵是風(fēng)邪犯肺，肺失宣肅，故治療當(dāng)以疏風(fēng)宣肺貫穿始終[6-7]。黃少君等[8]將咳嗽變異性哮喘患者分為4型：風(fēng)邪犯肺證、肝火犯肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、肺氣虛弱證，并提出臨床實(shí)際以兼夾證為多見，單一證型少見。王烈[9]治療小兒咳嗽變異性哮喘以從哮論治為基礎(chǔ)，分3期治療，分別是發(fā)作期、緩解期和穩(wěn)定期。

2.4.2.2 穴（#1）此聚類包括腧穴及針灸治療方法，其中腧穴包括肺俞、足三里等，針灸治療方法包括穴位貼敷、耳穴壓豆、穴位埋線、隔藥灸、小兒推拿等中醫(yī)特色治療手法。此聚類主要是針對(duì)部分患者如兒童長期服藥依從性較差這一臨床特點(diǎn)探討除方劑以外的治療手段。此類方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)安全、療效顯著，對(duì)CVA的免疫功能、炎癥反應(yīng)等都起到了一定的調(diào)節(jié)作用，能夠明顯改善臨床癥狀，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念。如王恩杰等[10]研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線治療咳嗽變異性哮喘療效顯著，可以顯著提高CVA的治愈率，并明顯降低呼出氣一氧化氮、血清IgE、血EOS水平；劉氏“推胸背法”可明顯改善CVA氣道炎性反應(yīng)[11]。

2.4.2.3 復(fù)發(fā)率（#2）此聚類說明針對(duì)CVA患者易受冷熱等刺激癥狀反復(fù)發(fā)作這一特點(diǎn)，中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)在于降低復(fù)發(fā)率，并強(qiáng)調(diào)遠(yuǎn)期療效。如羅社文等[12]設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，治療組患者予口服風(fēng)咳湯，對(duì)照組患者予舒氟美（茶堿緩釋片）、必可酮?dú)忪F劑（丙酸倍氯米松）。治療組在治療后總有效率及Dmin（最低反應(yīng)閾值）均高于同期對(duì)照組（P<0.05），并在隨后6個(gè)月的隨訪中治療組CVA的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.4.2.4 研究進(jìn)展（#3）此聚類包括CVA臨床觀察、綜述、中西醫(yī)結(jié)合療法、臨床效果等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)臨床觀察類的文章包括經(jīng)典名方和自擬方療效觀察。經(jīng)典名方包括麻杏甘石湯[13]、射干麻黃湯[14]、止嗽散[15]等，取得了良好的治療效果。自擬方如肅肺消風(fēng)湯[16]、宣肺定喘方[17]等與西藥對(duì)照組比較，有療效好、安全性高的優(yōu)勢(shì)。針對(duì)不同階段采用不同治法，如清肺散寒法[18]、調(diào)和營衛(wèi)法[19]、分消走泄法[20]等的療效也得到了驗(yàn)證。

2.4.2.5 中醫(yī)藥療法（#4）此聚類包括中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)比、不同治法、不同形式的中醫(yī)藥治療效果。包括內(nèi)治法和外治法。外治法如在經(jīng)絡(luò)腧穴的基礎(chǔ)上進(jìn)行貼敷、壓豆、推拿等，適用于“不可用藥之人，不愿用藥之人”。內(nèi)治法如易桂生[21]從風(fēng)論治，認(rèn)為疏肝祛風(fēng)法是重要的治療法則，通過祛風(fēng)，使風(fēng)邪外達(dá)，則肺氣得以宣發(fā)、清肅，氣道通利，同時(shí)佐以疏肝解郁之品，調(diào)達(dá)肝肺氣機(jī)，肝肺同治。CVA患兒內(nèi)有痰濕之患，外感六淫之邪，內(nèi)痰與外邪相合而成風(fēng)痰、濕痰、熱痰、燥痰等，須運(yùn)用健脾化痰，宣肺止咳之法[22]。

2.4.2.6 免疫功能（#5）此聚類包括對(duì)CVA的發(fā)病機(jī)制分析和中醫(yī)藥療法對(duì)CVA患兒免疫功能的影響。目前CVA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床上傾向認(rèn)為無論典型哮喘還是CVA，其發(fā)病機(jī)制均是由多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞組分導(dǎo)致的氣道慢性炎性反應(yīng)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。而這種變態(tài)反應(yīng)實(shí)際上是人體免疫功能紊亂的一種表現(xiàn)[23]。細(xì)胞免疫研究發(fā)現(xiàn)哮喘的免疫功能實(shí)質(zhì)是Th1/Th2亞群功能失調(diào)，即Th1功能不足，Th2功能亢進(jìn)。研究表明[24]，糾正Th1/Th2功能失衡可以減輕支氣管哮喘的癥狀。Th2主要分泌IL-4等細(xì)胞因子，與IgE合成、嗜酸細(xì)胞的浸潤和激活密切相關(guān)，參與CVA變應(yīng)性炎癥的發(fā)生和發(fā)展。故在多項(xiàng)研究中血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量為常用觀察指標(biāo)。

2.4.3 關(guān)鍵詞時(shí)間線分析 對(duì)關(guān)鍵詞聚類分析后可得如下時(shí)間線圖，依此可得出不同時(shí)期的研究熱點(diǎn)。關(guān)于CVA的集中研究始于1995年，“復(fù)發(fā)率#2”為研究最早且時(shí)間跨度最久的關(guān)鍵詞，表明CVA在臨床治療中極易復(fù)發(fā)；自2000年起，對(duì)小青龍湯、射干麻黃湯等經(jīng)方及應(yīng)用經(jīng)典理論[25]治療CVA的臨床觀察研究興起；與此同時(shí)，部分學(xué)者不滿足于單用一方一法，故中藥、穴位貼敷、耳穴壓豆等多重中醫(yī)藥療法進(jìn)入研究者們的視線；2004年，學(xué)者們開始從免疫學(xué)和細(xì)胞分子的角度介入，如IL-2、IL-6、TNF-α的測(cè)定等。圖譜顯示，名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、免疫系統(tǒng)、中醫(yī)藥療法為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。（見圖6）

圖6 關(guān)鍵聚類時(shí)間線圖

2.5 研究前沿分析 關(guān)鍵詞的突現(xiàn)指關(guān)鍵詞在短時(shí)間內(nèi)使用頻數(shù)顯著增加。某一關(guān)鍵詞的頻數(shù)和中心度皆高代表著這一段時(shí)間內(nèi)研究者共同關(guān)注的問題，突現(xiàn)詞的詞頻變化可反映該研究領(lǐng)域的前沿與趨勢(shì)。中醫(yī)藥治療CVA的突現(xiàn)關(guān)鍵詞見圖7。其中小兒咳嗽變異性哮喘是最早被學(xué)者關(guān)注，且持續(xù)熱度最久（1995—2008年）的關(guān)鍵詞，此后學(xué)者的研究方向集中在各種中醫(yī)藥療法及其臨床觀察之中，包括以“地龍”為代表的蟲類藥的應(yīng)用[26]?，F(xiàn)如今學(xué)者關(guān)注重心在于CVA患者治療后肺功能恢復(fù)情況及中醫(yī)藥聯(lián)合或?qū)Ρ纫浴懊萧斔咎剽c”為代表的白三烯受體拮抗劑的臨床療效觀察。

圖7 中醫(yī)藥治療CVA 突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討 論

CVA作為臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其癥狀不典型，易漏診誤診遷延不愈，更有甚者會(huì)發(fā)展為典型哮喘。本研究利用CiteSpace數(shù)據(jù)分析軟件，對(duì)中國知網(wǎng)中1995—2020年1 795篇有關(guān)中醫(yī)藥治療CVA的文獻(xiàn)從發(fā)文量、時(shí)間、作者及學(xué)術(shù)關(guān)聯(lián)、主要研究機(jī)構(gòu)及合作關(guān)系、關(guān)鍵詞等方面進(jìn)行歸納分析，以期為中醫(yī)藥治療CVA的進(jìn)一步研究提供參考。

中醫(yī)藥治療CVA相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)文量在逐年增多，主要研究?jī)?nèi)容為小兒咳嗽變異性哮喘、辨證論治、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、藥物臨床試驗(yàn)等。當(dāng)前的研究熱點(diǎn)以小兒咳嗽變異性哮喘、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、外治法、臨床療效為主?，F(xiàn)階段研究學(xué)者與機(jī)構(gòu)眾多，機(jī)構(gòu)間的合作主要為中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院的合作，跨地域或不同機(jī)構(gòu)間的合作較少。通過關(guān)鍵詞聚類分析，得到13個(gè)聚類，有分型、穴、復(fù)發(fā)率、研究進(jìn)展、中醫(yī)藥療法、免疫功能、中西醫(yī)結(jié)合治療等，以上聚類標(biāo)簽可大致反映該領(lǐng)域的主要研究?jī)?nèi)容。

中醫(yī)藥治療CVA雖然具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但各醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)仍未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，缺乏較為統(tǒng)一的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候判定標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因而在中醫(yī)的診治過程中仍有一定的困難。故此應(yīng)針對(duì)中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行深化實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，揭示中醫(yī)藥治療本病的機(jī)制，篩選出有效藥物成分，研制出更高效、安全及針對(duì)性強(qiáng)的治療手段。

目前對(duì)于中成藥的臨床研究主要為個(gè)人觀察，多數(shù)研究為隨機(jī)開放對(duì)照試驗(yàn)，缺少多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的試驗(yàn)，故證據(jù)強(qiáng)度不足。西藥治療雖可有效減輕患者的臨床癥狀，卻無法從根本上預(yù)防疾病的發(fā)生，故如何利用好中醫(yī)藥療法控制小兒咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)化為哮喘仍是臨床研究的重點(diǎn)[27]。

4 不足與展望

本次分析可大致描述該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀等，但也具有自身局限性。目前CiteSpace軟件不能跨數(shù)據(jù)庫合并分析文獻(xiàn)，所以本次分析僅限于CNKI中文數(shù)據(jù)庫的現(xiàn)有文獻(xiàn)。希望后續(xù)能隨著軟件的更新進(jìn)一步分析中醫(yī)藥治療CVA的研究文獻(xiàn)，探索該領(lǐng)域的現(xiàn)狀與趨勢(shì)。