章家歡，黃 瑾，饒克眘

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.羅湖醫(yī)院集團(tuán)，廣東 深圳 518000）

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）又稱為慢性腎炎，是以水腫、高血壓、血尿、蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的免疫炎癥介導(dǎo)的原發(fā)性腎小球疾病，多數(shù)患者伴有不同程度腎功能減退，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[1-2]。CGN起病隱匿，腎功能緩慢下降，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，而不得不接受血液透析治療，給患者及其家庭帶來沉重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。本病的西醫(yī)治療主要以激素、免疫抑制劑和利尿、降壓、降蛋白尿的藥物為主，但多數(shù)病情反復(fù)發(fā)作，多年來總體療效未取得根本性突破[4]。近年來中醫(yī)藥在CGN的治療中發(fā)揮了積極的作用，中醫(yī)藥對于緩解癥狀、控制血尿、蛋白尿、保護(hù)腎功能具有獨特的優(yōu)勢[5]。CGN以脾腎虧虛為本，瘀血、濕熱為標(biāo)，治以健脾固腎、清熱活血化瘀為主[6]。本研究充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，應(yīng)用芪參固腎方結(jié)合健脾益腎針刺治療CGN，旨在觀察健脾益腎針?biāo)幝?lián)用治療CGN的療效，并探討其作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床腎臟病學(xué)》[7]中CGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病緩慢，病情可輕可重或時輕時重，腎功能逐漸減退，可出現(xiàn)貧血、電解質(zhì)紊亂；（2）存在水腫、蛋白尿、血尿、管型尿、高血壓等一種或多種臨床表現(xiàn)；（3）病程中可由感染誘發(fā)腎炎急性發(fā)作，表現(xiàn)為急性腎炎癥狀，可自動緩解或逐漸加重；（4）排除繼發(fā)性腎小球腎炎。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中脾腎虧虛夾瘀的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，胃脘脹滿，浮腫；次癥：肢體麻木，肌膚甲錯，納差，尿頻，便溏，舌質(zhì)紫黯，有瘀點或瘀斑，苔薄白，脈沉細(xì)或細(xì)澀。主癥3項或主癥2項+次癥3項可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合CGN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合脾腎虧虛夾瘀的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡25～65歲；（4）水腫、高血壓病史〉1年，血肌酐（Cr）〈350μmol/L，24 h尿蛋白（24 h Upro）〉3.5 g/24 h；（5）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性腎小球腎炎或腎盂腎炎；（2）高血壓、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)、過敏性紫癜等其他原因所致的腎損害；（3）合并心臟、肝臟、肺臟嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重血液病、惡性腫瘤、精神類疾病等；（4）暈針或?qū)︶槾讨委煷嬖诘钟|情緒；（5）過敏體質(zhì)；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）同時參加其他臨床試驗。

1.4 研究對象 本次臨床試驗獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（17-LLS-1208），所選研究對象為本院2018年1月至2020年5月收治的CGN患者116例，所有患者均于本院住院治療，均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將116患者分為治療組（57例）和對照組（59例）。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，注意休息，避免應(yīng)用腎毒性藥物。調(diào)節(jié)血壓，維持電解質(zhì)、酸堿平衡，口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20171121），80 mg/次，1次/d，連續(xù)服用8周。

1.5.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上口服芪參固腎方結(jié)合健脾益腎針刺治療。芪參固腎方組成：黃芪30 g，白術(shù)、山藥、黨參、升麻、杜仲、丹參、川芎、生地黃、六月雪各15 g，熟地黃20 g，山茱萸、金櫻子各12 g，柴胡、茜草、牛膝各10 g。水煎服，1劑/d，分2次早晚服用，連續(xù)服用8周。同時予以健脾益腎針刺法，穴位選擇足三里、三陰交、關(guān)元、脾俞、腎俞，針具選擇華佗牌一次性針灸針[蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，0.30 mm×（25～40）mm]，常規(guī)無菌棉球消毒皮膚，針刺深度以所選穴位和患者胖瘦情況而定，關(guān)元、足三里、三陰交直刺25.0～37.5 mm，脾俞、腎俞直刺12.5～25.0 mm，產(chǎn)生酸、麻、脹等得氣感后施以捻轉(zhuǎn)補法，留針30 min，針刺治療每日1次，每周6次，連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評分[8]主癥包括腰膝酸軟、倦怠乏力、胃脘脹滿、浮腫，根據(jù)上述主癥輕重分別計分，重度計6分，中度計4分，輕度計2分，無癥狀計0分。

1.6.2 實驗室檢查 采集兩組患者清晨空腹靜脈血6 mL，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測Cr、尿素氮（BUN）水平，儀器應(yīng)用日立7600型全自動生化分析儀。應(yīng)用BECKMAN COULTER公司生產(chǎn)的FC500型流式細(xì)胞儀檢測外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood monouclear cell，PBMC）凋亡率，酶聯(lián)免疫法測定血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（methylcyclopropene-1，MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transformation growth factor-β1，TGF-β1）。治療前后收集兩組患者24 h尿液，應(yīng)用AVE-752型全自動尿液化學(xué)分析儀進(jìn)行24 h Upro測定。

1.6.3 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]臨床控制：臨床癥狀、體征消失，24 h Upro正?；蚰虻鞍邹D(zhuǎn)陰；顯效：癥狀、體征顯著改善，24 h Upro減少≥40%或處于正常范圍；有效：癥狀、體征緩解，24 h Upro較前減少≥25%，〈40%；無效：癥狀、體征無緩解或加重，24 h Upro減少〈25%或增加。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，應(yīng)用t檢驗，等級資料比較應(yīng)用秩和檢驗，計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗，P〈0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 治療組和對照組分別有3例和5例患者失訪，兩組各有54例納入研究。兩組患者年齡、性別、病程、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 兩組患者臨床療效經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.152，P=0.032），治療組療效更優(yōu)。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候評分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05）；治療后兩組患者各項中醫(yī)證候評分均降低（P〈0.01），且治療組患者治療后中醫(yī)證候評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

腰膝酸軟 倦怠乏力治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 4.57±1.21 2.43±0.62 11.567 0.000 4.25±1.08 2.24±0.57 12.095 0.000治療組54 4.62±1.17 1.54±0.43 18.157 0.000 4.31±1.10 1.46±0.39 17.945 0.000 t 0.218 8.668 0.286 8.299 P 0.828 0.000 0.775 0.000胃脘脹滿 浮腫治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 3.87±1.33 1.80±0.37 11.079 0.000 4.30±1.12 1.64±0.35 16.658 0.000治療組54 3.94±1.38 1.07±0.29 14.956 0.000 4.34±1.15 0.95±0.28 21.047 0.000 t 0.268 11.411 0.183 11.312 P 0.789 0.000 0.855 0.000組別 例數(shù)組別 例數(shù)

2.4 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者Cr、BUN、24 h Upro比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者各項腎功能指標(biāo)均降低（P〈0.01），且治療組患者治療后Cr、BUN、24 h Upro均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h Upro比較（±s）

表4 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h Upro比較（±s）

Cr（μmol/L） BUN（mmol/L） 24 h Upro（g）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 197.52±22.19 134.26±15.07 17.331 0.000 10.78±2.16 7.11±1.83 9.526 0.000 2.34±0.83 1.69±0.42 5.135 0.000治療組54 201.61±23.80 97.33±12.67 28.421 0.000 10.84±2.40 5.25±1.66 14.077 0.000 2.37±0.81 1.05±0.39 10.790 0.000 t 0.924 13.784 0.137 5.532 0.190 8.206 P 0.358 0.000 0.892 0.000 0.850 0.000組別 例數(shù)

2.5 兩組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較 治療前兩組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P〉0.05）；治療后兩組患者PBMC凋亡率下降（P〈0.01），血清MCP-1、TGF-β1水平降低（P〈0.01），且治療組患者治療后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P〈0.01）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較（±s）

表5 兩組患者治療前后PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1比較（±s）

PBMC凋亡率（%） MCP-1（ng/mL） TGF-β1（ng/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組54 40.51±3.64 31.47±4.13 12.067 0.000 275.64±15.33 255.23±13.77 7.278 0.000 209.18±14.65 182.73±15.45 9.129 0.000治療組54 40.68±4.02 25.75±4.52 18.137 0.000 278.02±16.48 236.91±13.72 14.088 0.000 210.36±13.40 161.48±15.20 17.726 0.000 t 0.230 6.865 0.777 6.926 0.437 7.205 P 0.818 0.000 0.439 0.000 0.663 0.000組別 例數(shù)

2.6 不良反應(yīng) 治療期間治療組出現(xiàn)頭痛2例，頭暈1例，惡心3例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.96%（7/54）；對照組出現(xiàn)頭痛1例，惡心2例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%（4/54）。對癥處理后均緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.911，P=0.340）。

3 討 論

CGN是臨床常見的慢性漸進(jìn)性腎小球疾病，在各個年齡段均可發(fā)病，但中青年人群較多。作為一種病程較長的慢性疾病，長期的臨床治療對于藥效也提出了較高的要求。CGN病理種類繁多，西醫(yī)治療的效果和預(yù)后不盡相同[9]。近年來大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥用于CGN的輔助治療具有較好的療效，尤其對于少量和中等量的蛋白尿患者效果尤佳[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CGN屬“水腫”“腰痛”“虛勞”等范疇，脾腎虧虛為發(fā)病之本，脾虛失于固攝，腎虛則封藏失司，脾腎虧虛致谷氣下流，精微下泄，而發(fā)為蛋白尿，同時血不歸經(jīng)，隨精微下泄，而發(fā)為血尿。脾失健運，腎失氣化，致水液不循常道，水濕內(nèi)盛，久之積濕生熱，濕熱之邪阻滯氣機，加之久病氣虛，致氣血運行不暢，瘀血內(nèi)生。故瘀血、濕熱為本病之標(biāo)，治以健脾益腎，清熱活血化瘀。芪參固腎方是本院腎內(nèi)科在慢性腎小球腎炎長期臨床治療中總結(jié)的經(jīng)驗方。方中黃芪、黨參、白術(shù)健脾益氣，以固后天之本；山藥、杜仲、熟地黃、山茱萸益腎填精；金櫻子固腎縮尿；柴胡、升麻可升陽舉陷；生地黃、六月雪清熱利濕涼血；丹參、川芎、茜草活血化瘀；牛膝活血通經(jīng)，引藥下行。全方共奏健脾益腎、清熱利濕、活血化瘀之功，對CGN標(biāo)本兼治。

針灸是中醫(yī)學(xué)常用的外治法之一，可通過影響免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)等系統(tǒng)及生長因子、細(xì)胞介質(zhì)等多種機制發(fā)揮療效，對于慢性腎臟疾病的治療具有理想的療效[10-11]。相對于西藥治療CGN的副作用多、患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重的情況，針灸治療具有經(jīng)濟、安全、方便、無毒副作用等優(yōu)勢。本研究所選足三里穴為經(jīng)脈、臟腑之氣匯合之處，取之可健脾益胃，補中益氣；關(guān)元為足三陰經(jīng)和任脈交匯之穴，可聯(lián)系命門真陽，取之可健脾益腎，培補元氣；三陰交為脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)交匯之穴，取之可調(diào)理、補益脾、腎、肝；脾俞、腎俞分別為脾、腎的背俞穴，針刺脾俞可健脾益氣，化濕生血[12]，針刺腎俞可溫腎助陽、強腰利水[13]。諸穴配伍可共同發(fā)揮健脾益腎功效。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組患者中醫(yī)證候評分均低于對照組，腎功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，臨床療效也優(yōu)于對照組，表明芪參固腎方結(jié)合健脾益腎針刺有利于緩解癥狀，改善腎功能，使CGN患者獲益，效果顯著。

CGN發(fā)病機制復(fù)雜，機體免疫功能紊亂在CGN的發(fā)生和病情進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用[14]。PBMC的沉積與凋亡是導(dǎo)致機體免疫功能紊亂和抗原-抗體復(fù)合物在腎臟聚集的重要因素。金華等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CGN患者PBMC凋亡率明顯高于健康人群，CGN患者存在PBMC凋亡過度激活，導(dǎo)致腎組織中自然凋亡細(xì)胞不能被單核細(xì)胞有效清除，并產(chǎn)生二次凋亡壞死，作為這些自然凋亡細(xì)胞的抗原成分，核酸及其相關(guān)蛋白從細(xì)胞核中釋放出來，并沉積于腎小球，刺激機體產(chǎn)生針對上述抗原成分的自身抗體，形成抗原-抗體復(fù)合物，導(dǎo)致腎小球的免疫損傷。MCP-1可趨化并激活外周血PBMC，PBMC凋亡的過度激活可誘導(dǎo)MCP-1過度分泌，MCP-1在腎組織中的高表達(dá)，可激活更多炎癥細(xì)胞浸潤，刺激腎組織分泌更多的促炎因子和細(xì)胞外基質(zhì)，加重腎小球炎癥反應(yīng)。MCP-1表達(dá)下調(diào)可改善腎臟微環(huán)境，抑制腎間質(zhì)纖維化[16-17]。TGF-β1是一種致纖維化因子，其分泌過多可抑制腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水解，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的大量合成，由此促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，血清TGF-β1水平也反映了腎臟的損傷程度[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組患者PBMC凋亡率及血清MCP-1、TGF-β1均低于對照組，健脾益腎針?biāo)幝?lián)用治療CGN有利于降低PBMC凋亡率，下調(diào)血清MCP-1、TGF-β1水平，從而減輕CGN患者腎組織免疫炎癥，這可能是其重要的治療機制之一。

綜上所述，芪參固腎方結(jié)合健脾益腎針刺治療CGN效果顯著，可有效緩解癥狀，改善腎功能，其機制可能與降低PBMC凋亡率，下調(diào)血清MCP-1、TGF-β1水平有關(guān)。但其具體的作用靶點仍有待于進(jìn)一步探討。