呂峰，路世鵬，郭海華

解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腔外科，西安 710000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期癥狀不明顯，75%的患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不宜采用手術(shù)治療，而多以放療、化療為主。相關(guān)研究顯示，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療敏感性EGFR突變的NSCLC患者效果好、安全性高，可有效延長患者的生存時(shí)間，改善患者的預(yù)后，已成為臨床治療晚期NSCLC的推薦方案。吉非替尼作為一種EGFR-TKI分子靶向藥物，被廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的一線治療，但長期使用產(chǎn)生的耐藥性成為近年來臨床研究的重點(diǎn)。因此，尋找一種療效較好的治療方案對控制疾病進(jìn)展、改善患者的預(yù)后意義重大。重組人血管內(nèi)皮抑素可通過抑制腫瘤新生血管生成有效抑制腫瘤的生長，具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。但目前臨床對吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC的療效尚不明確，基于此，本研究探討吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素一線治療

EGFR

突變陽性晚期NSCLC的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年4月解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的

EGFR

突變陽性晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查及基因檢測確診為

EGFR

突變陽性晚期NSCLC；②治療前1個(gè)月內(nèi)未接受其他任何抗腫瘤治療；③病歷資料完整，且生存期＞3個(gè)月；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；⑤至少有1處可評估的腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腎等疾??；②合并全身慢性感染性疾病、炎癥性疾病或自身免疫性疾??；③治療期間死亡；④妊娠期、哺乳期女性或合并化療禁忌證；⑤合并精神障礙，無法正常溝通交流。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例

EGFR

突變陽性晚期NSCLC患者，依據(jù)治療方案分為研究組和對照組，每組50例，對照組患者給予吉非替尼治療，研究組患者給予重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼治療。研究組中男37例，女13例；年齡42～75歲，平均（62.76±9.43）歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期24例；病理類型：腺癌47例，腺鱗癌3例。對照組中男35例，女15例；年齡38～72歲，平均（63.12±9.56）歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期22例；病理類型：腺癌49例，腺鱗癌1例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予吉非替尼治療：吉非替尼0.25 g口服，每天1次，21天為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

研究組患者給予吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療：吉非替尼治療方案與對照組相同；重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m加入至500 ml生理鹽水中靜脈滴注，3～4 h滴注完成，每天1次，連續(xù)滴注14天為1個(gè)周期，停藥7天后重復(fù)，共持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），治療后患者目標(biāo)病灶完全消失，且至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），目標(biāo)病灶體積縮小≥50%，且至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），目標(biāo)病灶體積縮小≥25%且＜50%，但未出現(xiàn)其他新病灶；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），目標(biāo)病灶體積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前及治療4個(gè)周期后，采用KPS評分評估兩組患者的生活質(zhì)量，KPS評分范圍為0～100分，評分越高，患者的生活質(zhì)量越好。③依據(jù)WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)（如血尿，尿素氮、血尿素、肌酐、尿蛋白水平升高）和血液系統(tǒng)反應(yīng)。④采用電話、QQ、微信、門診等方法對所有患者進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或完成隨訪，記錄兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間指自化療開始至患者病情第1次進(jìn)展的時(shí)間或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，總生存時(shí)間指自化療開始至末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的客觀緩解率、疾病控制率分別為82.00%（41/50）、94.00%（47/50），均高于對照組患者的60.00%（30/50）、80.00%（40/50），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.877、4.332，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS評分均明顯高于本組治療前，且研究組患者的KPS評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

隨訪3年，研究組和對照組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為11個(gè)月（95%CI：9.471～12.529）、10個(gè)月（95%CI：8.756～11.244），中位總生存時(shí)間分別為 12個(gè)月（95%CI：10.471～13.529）、10個(gè)月（95%CI：8.756～11.244）。研究組患者3年累積無進(jìn)展生存率為6.00%，與對照組患者的0%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=1.878，

P

=0.171）；研究組患者的3年累積總生存率為16.00%，明顯高于對照組患者的2.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=6.973，

P

=0.008）。（圖1、圖2）

圖1 對照組（n=50）和研究組（n=50）晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 對照組（n=50）和研究組（n=50）晚期NSCLC患者的總生存曲線

3 討論

肺癌是一種起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及社會(huì)環(huán)境的改變，肺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，全球每年新增病例高達(dá)160萬左右，其中絕大多數(shù)為NSCLC，患者的病死率高、預(yù)后差?；熓侵委煼伟┑闹饕椒?，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。目前，臨床常用的化療藥物主要包括鉑類、吉西他濱等，但這些藥物不良反應(yīng)明顯，多數(shù)患者無法忍受，且治療效果有限。因此，尋找高效、低毒的靶向治療藥物是抗NSCLC治療的重要思路。

吉非替尼屬于苯胺喹唑類小分子化合物，是一種有選擇的EGFR-TKI，可通過抑制酪氨酸激酶的活性抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究顯示，吉非替尼作為一種治療肺癌的靶向藥物，具有療效明顯、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，但長期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性，導(dǎo)致治療效果不佳，影響預(yù)后。因此，臨床常將吉非替尼與其他藥物聯(lián)合用于抗腫瘤治療，可提高治療效果，改善生活質(zhì)量，延長生存期。

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程會(huì)分泌多種促血管生長因子，可促進(jìn)腫瘤新生血管生成。重組人血管內(nèi)皮抑素由多個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)膠原分子羧基末端的氨基酸組成，具有抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。重組人血管內(nèi)皮抑素可有效降低腫瘤組織中的血管密度，減少血流、腫瘤萎縮，有利于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。此外，重組人血管內(nèi)皮抑素基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生突變而獲得耐藥。有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素治療晚期NSCLC有一定療效，可延長患者的生存期，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。但目前臨床關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼治療

EGFR

突變陽性晚期NSCLC的效果仍未明確，故本研究對此進(jìn)行進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者客觀緩解率、疾病控制率、3年累積生存率均高于對照組，表明吉非替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素可有效提高腫瘤控制率和客觀緩解率，延長患者的生存時(shí)間。治療后，兩組患者的KPS評分均明顯高于本組治療前，且研究組患者KPS評分明顯高于對照組，表明二者聯(lián)合可改善患者的身體狀況，提高生活質(zhì)量。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，表明二者聯(lián)合并不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉非替尼一線治療

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突變陽性晚期NSCLC的療效確切，能有效提高客觀緩解率和疾病控制率，延長患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，可作為臨床治療

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突變陽性晚期NSCLC的參考依據(jù)。