贠澤蕙，李惠平

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

在部分乳腺癌患者中，因其存在人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達(dá)，使得該部分患者的預(yù)后相對(duì)較差，隨著抗HER2治療的問世，針對(duì)該靶點(diǎn)的各項(xiàng)藥物可有效改善患者的預(yù)后。但在HER2+乳腺癌患者中，同時(shí)存在激素受體（HR）陽性的患者更易出現(xiàn)抗HER2治療耐藥。本文通過整合現(xiàn)有的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證據(jù)，以探索HER2靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療是否可作為HR+/HER2+晚期乳腺癌的首選治療方法以改善該亞組患者的預(yù)后，并提升其生活質(zhì)量。

1 HR+/HER2乳腺癌的一般概況

1.1 HER2陽性及HR 陽性乳腺癌的治療

HER2也稱為受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），為HER家族成員之一，主要由胞外域配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)域蛋白酪氨酸激酶區(qū)這3部分組成。HER2+乳腺癌作為發(fā)病率與復(fù)發(fā)率高的乳腺癌亞型，針對(duì)HER2的靶向治療藥物廣泛應(yīng)用。靶向治療藥物主要有以下幾種：①單克隆抗體，現(xiàn)主要以曲妥珠單抗（Trastuzumab）與帕妥珠單抗（Pertuzumab）為主。②酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），包括拉帕替尼（Lapatinib）、來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）。③T-DM1（Trastuzumab-derivative of Maytansine），是將曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛（Maytansine）DM1耦連在一起的一種新型HER2靶向治療藥物，它同時(shí)具備了靶向和細(xì)胞毒作用機(jī)制。

70%～80%的乳腺癌表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER），這也使得內(nèi)分泌治療（endocrine therapy，ET）成為絕經(jīng)前后的ER陽性乳腺癌患者的重要治療方式。對(duì)于絕經(jīng)前女性，一般選用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM），常見的如他莫昔芬（Tamoxifen）。而在絕經(jīng)后女性乳腺癌患者中，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）則通過抑制芳香化酶的活性以阻斷雌激素的產(chǎn)生。AI分為甾體類與非甾體類，甾體類藥物包括依西美坦（Exemestane），非甾體類藥物包括來曲唑（Letrozole）和阿那曲唑（Anastrozole）。除上述藥物外，氟維司群（Fulvestrant）也作為一種雌激素拮抗劑用于AI和他莫昔芬耐藥的HR+晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。

1.2 HR與HER2的信號(hào)交互作用

研究表明，HER2信號(hào)通路的激活可降低ER的表達(dá)水平，同時(shí)增加ER的磷酸化，這一過程在沒有雌激素存在的情況下仍可發(fā)生；而HER2另一種介導(dǎo)ER信號(hào)通路激活的方式則是在干擾ER與其共抑制子相互作用的情況下，同時(shí)招募ER的共激活子，從而達(dá)到激活ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄通路的目的。在細(xì)胞水平的研究中，研究者將HER2抑制劑轉(zhuǎn)染于對(duì)三苯氧胺抵抗的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種內(nèi)分泌抵抗得到了逆轉(zhuǎn)，從而證實(shí)了HER2通路參與了乳腺癌細(xì)胞的內(nèi)分泌耐藥性的產(chǎn)生。

不僅是HER2的表達(dá)可促進(jìn)形成內(nèi)分泌耐藥，研究表明ER同樣可通過下游信號(hào)通路增加HER2的抗藥性。其通過活化的ERα誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體配體[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、雄激素受體（androgen receptor，AR）、RTK HER]的表達(dá)。因生長(zhǎng)因子受體配體增強(qiáng)，使HER2的信號(hào)通路可進(jìn)一步向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)，這也成為了HER2+乳腺癌抗HER2靶向治療耐藥的原因。ERα不僅可以影響HER2下游的信號(hào)通路，也可以直接與細(xì)胞膜上的HER2直接產(chǎn)生相互作用，通過激活HER2從而激活下游信號(hào)因子。

除了上述HER2與ER的信號(hào)通路相互作用外，細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)控機(jī)制也參與了內(nèi)分泌及HER2靶向治療耐藥的產(chǎn)生。在細(xì)胞周期中，cyclin D1-細(xì)胞周期依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6對(duì)于細(xì)胞復(fù)制的調(diào)控起到了重要作用，其過度活化常見于ER+乳腺癌。有研究顯示，cyclin D1的表達(dá)與ER表達(dá)呈正相關(guān)，與HER2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這也可以證明其在ER+及HER2+乳腺癌的發(fā)展中起到了關(guān)鍵的作用。因此，針對(duì)CDK4/6的靶向治療也逐步成為了ER+乳腺癌重要的治療手段。

2 HR+/HER2晚期乳腺癌的一線治療方案

2.1 靶向治療聯(lián)合化療在HR+/HER2晚期乳腺癌中的應(yīng)用

對(duì)于HER2+乳腺癌患者，靶向治療聯(lián)合化療在其一線治療中已占據(jù)了重要的地位。在H0648g的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療進(jìn)行一線治療比較，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）有明顯改善（7.4個(gè)月vs 4.6個(gè)月，P＜0.01），同時(shí)，總生存期（overall survival，OS）也有延長(zhǎng)（29個(gè)月vs 20個(gè)月，P＜0.05），這證明了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在一線治療中的優(yōu)勢(shì)。NCIC CTG MA.31研究結(jié)果顯示，在以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療上聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗與聯(lián)合應(yīng)用拉帕替尼相比，曲妥珠單抗組的中位PFS有明顯延長(zhǎng)（11.3個(gè)月 vs 9.0個(gè)月，HR=1.377，95%CI：1.13～1.65，P=0.001），且拉帕替尼組的OS不優(yōu)于曲妥 珠 單 抗 組（HR=1.470，95%CI：1.03～2.09，P=0.030）。以上試驗(yàn)均針對(duì)HER2+乳腺癌進(jìn)行了研究分析，而對(duì)于其中的HR+/HER2+亞組卻未給出明確的臨床獲益。

CLEOPATRA試驗(yàn)為曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的雙靶方案奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。試驗(yàn)對(duì)比了未經(jīng)過抗HER2治療的晚期乳腺癌患者使用雙抗聯(lián)合化療與曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案，中位PFS提高了6.3個(gè)月（18.7個(gè)月 vs 12.4個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.58～0.80，P＜0.01），而且OS也有顯著延長(zhǎng)（56.5個(gè)月vs 40.8個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P＜0.01），以上結(jié)果表明，雙抗的治療方法為HER2+晚期乳腺癌患者提供了更好的治療方案。該研究的亞組分析結(jié)果提示，對(duì)于HR+/HER2+患者，雙抗治療也可取得生存獲益（HR=0.74，95%CI：0.58～0.96）。在PUFFIN研究（YO29296）中，在亞裔人口中進(jìn)行的雙靶治療方案也取得了陽性的結(jié)果。該研究顯示，雙抗聯(lián)合化療的中位PFS為14.5個(gè)月，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的中位PFS為12.4個(gè)月（HR=0.69，95%CI：0.49～0.99，P＜0.05），該研究的 HR+/HER2+亞組分析顯示，中位PFS結(jié)果與總體人群的研究結(jié)果相似（14.5個(gè)月vs 12.5個(gè)月，HR=0.8，95%CI：0.50～1.29），證實(shí)了對(duì)于該亞組而言，應(yīng)用雙靶聯(lián)合化療對(duì)比單靶聯(lián)合化療也可取得更大的獲益。

2.2 靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2晚期乳腺癌中的應(yīng)用

在一項(xiàng)名為registHER（NCT01615068）的隊(duì)列研究中，分析比較了HR+/HER2+晚期乳腺患者一線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于患者疾病進(jìn)展的影響。研究結(jié)果顯示在均應(yīng)用曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療與聯(lián)合應(yīng)用化療相比，中位PFS出現(xiàn)了顯著延長(zhǎng)（20.4個(gè)月 vs 9.5個(gè)月，HR=0.53，95%CI：0.42～0.68，P＜0.01）。這一項(xiàng)在真實(shí)世界收集分析的數(shù)據(jù)證實(shí)了對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感患者，與化療相比，內(nèi)分泌治療與抗HER2治療的聯(lián)合應(yīng)用能取得更大的獲益。TAnDEM試驗(yàn)則比較了一線治療應(yīng)用阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗與單藥曲妥珠單抗的臨床獲益，中位PFS分別為4.8個(gè)月與2.4個(gè)月（P=0.0016），且疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TPP）也出現(xiàn)了臨床獲益。值得一提的是，70%的單藥組患者在進(jìn)展后也選擇了行曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑的治療。在不良反應(yīng)方面，乏力、嘔吐、腹瀉為主要的不良反應(yīng)，而3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率在聯(lián)合用藥組為28%，在單藥組為16%。雖然聯(lián)合用藥組顯示出了較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，但其臨床獲益仍顯著優(yōu)于單藥組，這也為臨床可優(yōu)先選擇曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑這一方案提供了證據(jù)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)EGF30008（NCT00073528）則比較了在HR+/HER2+晚期乳腺癌中，采取來曲唑聯(lián)合拉帕替尼與來曲唑聯(lián)合安慰劑的治療效果，結(jié)果顯示，中位PFS分別為8.2個(gè)月 和 3.0個(gè) 月（HR=0.65，95%CI：0.47～0.89，P=0.008），而客觀緩解率（objective response rate，ORR）與臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）也提示聯(lián)合用藥組的療效明顯高于單藥來曲唑組，ORR 為 28%vs 15%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.9，P=0.021），CBR 為 48%vs 29%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.8，P=0.003）。在不良反應(yīng)方面，單藥來曲唑組中3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率高于聯(lián)合用藥組。該研究也為抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療這一方案提供了證據(jù)支持。而一項(xiàng)名為SYSUCC-002（NCT01950182）的試驗(yàn)則設(shè)計(jì)了應(yīng)用比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療與曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)行一線治療可取得的臨床獲益，該試驗(yàn)正在進(jìn)展中，尚未達(dá)到其研究終點(diǎn)。

CLEOPATRA研究已證實(shí)對(duì)于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，雙靶聯(lián)合化療可為其帶來更大的獲益。而PERTAIN試驗(yàn)（NCT01491737）則設(shè)計(jì)了應(yīng)用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、AI治療，與曲妥珠單抗聯(lián)合AI治療相比，以探索對(duì)于該亞組是否可應(yīng)用雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為一線治療的方式。在研究者酌情加用化療藥物的基礎(chǔ)上，該試驗(yàn)第一研究終點(diǎn)PFS已得到了陽性的結(jié)果，中位PFS為18.89個(gè)月vs 15.80個(gè)月（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.007），顯示出了明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。雙靶向HER2組的不良反應(yīng)主要為腹瀉、脫發(fā)、惡心，而3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為50.8%，且兩組均未發(fā)生因嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡的病例。即使目前尚未報(bào)道OS的相關(guān)數(shù)據(jù)，就目前的研究結(jié)果而言，雙靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用顯示出了PFS的顯著延長(zhǎng)，在綜合患者的耐受性基礎(chǔ)上，雙靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療也可成為優(yōu)選之一。除以曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶為基礎(chǔ)的抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案外，正在進(jìn)行的試驗(yàn)NCT03910712則比較了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及AI治療，與曲妥珠單抗聯(lián)合AI治療比較，以明確其他的雙靶向抗HER2治療是否同樣可以為HR+/HER2+這一亞組的患者帶來臨床獲益，目前該試驗(yàn)仍在進(jìn)行當(dāng)中，尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。

基于上述試驗(yàn)，對(duì)于HR+/HER2+這一亞組一線治療的未來發(fā)展應(yīng)考慮是否能夠以抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療為首選方案，以在保證延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的基礎(chǔ)上，提高患者的生活質(zhì)量。

前文所述試驗(yàn)大部分為已達(dá)到研究終點(diǎn)的靶向HER2方案與內(nèi)分泌治療方案的結(jié)合。近年來CDK4/6作為新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路位點(diǎn)，抑制其功能被證實(shí)可有效抑制ER與HER2的信號(hào)通路與交互作用，而CDK4/6抑制劑也已在各個(gè)試驗(yàn)中證明可顯著延緩HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病進(jìn)展，因此也應(yīng)考慮是否可以成為HR+/HER2+亞組患者治療的優(yōu)選。

針對(duì)HR+/HER2+亞組開展的CDK4/6抑制劑聯(lián)合靶向HER2治療與內(nèi)分泌的三靶向治療，現(xiàn)已有進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)NCT03913234納入了既往未行曲妥珠單抗及內(nèi)分泌治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，研究Ribociclib聯(lián)合曲妥珠單抗及來曲唑所獲得的PFS及OS，該試驗(yàn)尚未公布PFS的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT03054363采用Tucatinib聯(lián)合Palbociclib與來曲唑作為一線治療，以探究該方案的最佳藥物用量與其臨床獲益。而試驗(yàn)NCT03304080則在妥妥雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，加用Palbociclib治療，以明確該方案的臨床獲益。

3 HR+/HER2晚期乳腺癌的二線治療方案

3.1 靶向治療聯(lián)合化療在HR+/HER2晚期乳腺癌二線治療中的應(yīng)用

根據(jù)GBG 26/BIG 3-05試驗(yàn)結(jié)果，二線單用卡培他濱治療與二線繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療比較，中位PFS分別為5.6個(gè)月vs 8.2個(gè)月（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338），中位 OS分別為 20.6個(gè)月 vs 24.9個(gè)月（HR=0.94，95%CI：0.65～1.35，P=0.7300），ORR分別為27.0%vs 48.1%（OR=2.50，P=0.0115），而曲妥珠單抗組也未見明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。由此可知，二線應(yīng)用卡培他濱單藥治療并未帶來顯著生存獲益，而一線/新輔助應(yīng)用曲妥珠單抗進(jìn)展的患者，二線繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗仍存在一定的獲益。

PHEREXA研究則對(duì)比了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱在二線治療中的療效。根據(jù)研究結(jié)果，中位PFS未出現(xiàn)差異，為28.6個(gè)月vs 25.3個(gè)月（HR=0.82，95%CI：0.65～1.02，P=0.0731），而OS為28.1個(gè)月vs 36.1個(gè)月，有了8個(gè)月的延長(zhǎng)，并且無新增的不良反應(yīng)出現(xiàn)。這均證明了與繼續(xù)單抗治療相比，雙抗聯(lián)用可在二線治療中有更大的獲益。

3.2 靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2晚期乳腺癌二線治療中的應(yīng)用

一項(xiàng)名為StudyofMarcom的試驗(yàn)（NCT00134680）研究了在HR+/HER2+乳腺癌患者中應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合來曲唑所取得的生存獲益，結(jié)果顯示，CBR為52%，主要的不良反應(yīng)為乏力、皮膚紅疹與腹瀉，主要為1級(jí)與2級(jí)。該試驗(yàn)雖證明了該亞組中有過半的患者對(duì)該方案有敏感性，但仍有近50%的患者未能從中獲益。試驗(yàn)NCT00229697比較了吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬與單藥他莫昔芬作為二線治療的效果，結(jié)果提示對(duì)于既往應(yīng)用內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2+患者，吉非替尼的應(yīng)用可延長(zhǎng)患者的中位PFS（10.9個(gè)月vs 8.8個(gè)月），且不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯升高，提示二線應(yīng)用抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療仍可治療一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的患者。

EGF104900試驗(yàn)則對(duì)比了二線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼與單用拉帕替尼的獲益，中位PFS分別為 12.0周 vs 8.1周（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008），OS 分別為14.0個(gè)月vs 9.5個(gè)月（HR=0.74，95%CI：0.50～0.97，P=0.026），這兩組數(shù)據(jù)均提示應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼可有生存獲益。而該試驗(yàn)的亞組分析則顯示，在HR+/HER2+這一亞組中，對(duì)于中位PFS的分析顯示HR=0.56，95%CI：0.37～0.84，這也提示了在二線治療中，應(yīng)用雙靶向抗HER2治療也有臨床獲益。ALTERNATIVE試驗(yàn)（NCT01160211）設(shè)計(jì)了拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與AI治療、曲妥珠單抗聯(lián)合AI治療、拉帕替尼聯(lián)合AI治療3組試驗(yàn)組，作為既往接受過內(nèi)分泌治療與曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者的二線治療，結(jié)果顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及AI治療與曲妥珠單抗聯(lián)合AI治療相比，中位PFS為8.3個(gè)月 vs 5.7個(gè)月（HR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.0361），提示在二線治療中的靶向HER2治療，在聯(lián)合AI的基礎(chǔ)上，拉帕替尼的選擇優(yōu)于曲妥珠單抗。而將雙靶向HER2聯(lián)合AI組與曲妥珠單抗聯(lián)合AI組比較，中位PFS為11.0個(gè)月vs 5.7個(gè)月（HR=0.62，95%CI：0.45～0.88，P=0.0064），提示該方案有著明顯的臨床獲益。這一研究結(jié)果也提示了即使在二線治療中，靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療也將成為HR+/HER2+這一亞組乳腺癌患者的一個(gè)選擇。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)DETECT-V/CHEVENDO（NCT02344472）中，對(duì)比了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療帶來的臨床獲益，該試驗(yàn)旨在評(píng)估在多線治療中是否還可繼續(xù)采取靶向HER2聯(lián)合內(nèi)分泌治療的方案，現(xiàn)該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，仍未達(dá)到其臨床研究終點(diǎn)（PFS）。

一項(xiàng)名為 UPCC03909（NCT01037790）的試驗(yàn)旨在評(píng)估Rb基因陽性晚期乳腺癌患者，在抗HER2治療和（或）內(nèi)分泌耐藥患者中應(yīng)用Palbociclib的安全性與臨床獲益。該試驗(yàn)共入組了5例HR+/HER2+患者，結(jié)果顯示，總樣本中的患者中位PFS為3.7個(gè)月（95%CI：1.9～5.1），而這5例患者的PFS為5.1個(gè)月。該試驗(yàn)證明了CDK4/6抑制劑的研究在HR+/HER2+患者治療中取得了良好進(jìn)展。

MonarcHER2（NCT02675231）試驗(yàn)納入了既往曾至少兩次應(yīng)用過抗HER2治療并進(jìn)展的HR+/HER2+患者，通過隨機(jī)分組后予Abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗及氟維司群（A組）、Abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗（B組）及曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案（C組），研究CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2治療與內(nèi)分泌治療是否可取得更大獲益。該試驗(yàn)已達(dá)到第一研究終點(diǎn)，A組與C組患者的中位PFS為8.3個(gè)月（95%CI：5.9～12.6）和5.7個(gè)月（95%CI：5.4～7.0），取得了明顯的生存獲益，并且A組患者所報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于C組患者。該試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中，目前的結(jié)果報(bào)道已經(jīng)為多線治療的患者提供了一個(gè)可以免除化療應(yīng)用的選項(xiàng)。

Ⅰb期臨床試驗(yàn)NCT02657343則旨在評(píng)估Ribociclib聯(lián)合曲妥珠單抗與氟維司群作為多線治療的方案，其應(yīng)用劑量與安全性，該試驗(yàn)?zāi)壳耙训玫匠醪浇Y(jié)果。其最新報(bào)道顯示，試驗(yàn)組中有1例患者保持疾病穩(wěn)定狀態(tài)超過24周，所有患者中位PFS為1.33個(gè)月（95%CI：0.92～2.57）。不良反應(yīng)方面，有33.3%（4例）患者出現(xiàn)了3級(jí)粒細(xì)胞缺乏，有1例患者出現(xiàn)了3級(jí)乏力，無4級(jí)及以上不良反應(yīng)出現(xiàn)。綜合該結(jié)果分析，在應(yīng)用該方案時(shí)仍要考慮患者既往治療情況，既往接受過較少線數(shù)治療的患者，可通過該方案取得更大的獲益。

正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)PATRICIA（NCT02448420）則將Palbociclib聯(lián)合曲妥珠單抗與內(nèi)分泌治療，和其他臨床醫(yī)師所選擇的方案對(duì)比，應(yīng)用于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的多線治療，以明確該方案是否可取得更大的臨床獲益。醫(yī)師選擇方案大多以T-DM1、曲妥珠單抗或化療為主。該試驗(yàn)尚未達(dá)到其臨床研究終點(diǎn)PFS。PATINA實(shí)驗(yàn)（NCT02947685）為一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了在應(yīng)用曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者中，加入Palbociclib作為治療方案是否會(huì)取得臨床獲益。

4 小結(jié)

基于CLEOPATRA試驗(yàn)，目前推薦的HER2+晚期乳腺癌患者的一線治療首選方案為曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗與紫杉類。對(duì)于一線采取抗HER2治療期間疾病進(jìn)展的患者，EMILIA研究則奠定了T-DM1作為二線首選治療的研究基礎(chǔ)。而針對(duì)HR+/HER2+這一亞組，指南中尚未給出明確的推薦治療方案。但在既往針對(duì)HER2+晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)最終結(jié)果的亞組分析中，不難看到雙靶向聯(lián)合化療的方案給HR+/HER2+亞組患者帶來了生存獲益，這一結(jié)果也提示了對(duì)于該亞組患者，雙靶向HER2治療仍可作為晚期一線治療的首選。

已有的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，對(duì)于HR+/HER2+亞組乳腺癌細(xì)胞，聯(lián)用抗HER2靶向治療與內(nèi)分泌治療可延后其耐藥性的發(fā)生。結(jié)合上述雙靶向HER2臨床試驗(yàn)的結(jié)果，針對(duì)HR+/HER2+這一亞組的多靶點(diǎn)靶向治療成為晚期乳腺癌一線治療的選項(xiàng)之一。這一方式提供了一個(gè)以多靶向治療為核心，聯(lián)合內(nèi)分泌治療的選項(xiàng)。因?yàn)楸M管晚期乳腺癌已逐步成為一個(gè)可治療的疾病，但其目前仍然不可治愈，所以在治療方案的選擇上，延長(zhǎng)生存期與維持生活質(zhì)量都應(yīng)成為治療的目標(biāo)。

綜合而言，在HR+/HER2+亞組的治療方案中，抗HER2與內(nèi)分泌治療的雙重阻斷普遍帶來了PFS的獲益，CBR也有所提高，仍需注意的是目前絕大部分的研究并未出現(xiàn)OS的明顯獲益；雖然在安全性方面，并無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生率的變化，但大部分試驗(yàn)中的雙靶向用藥組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率仍高于單靶向用藥組。以上兩點(diǎn)也成為了雙靶向治療選擇中需要進(jìn)一步評(píng)估與權(quán)衡的方面。

對(duì)于HR+/HER2+這一亞組存在的其他藥物靶點(diǎn)，例如CDK4/6、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）與雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR），其相應(yīng)的臨床試驗(yàn)也一定程度證明了其聯(lián)合應(yīng)用靶向HER2治療可帶來一定程度的臨床獲益，但在靶向HER2的同時(shí)，ER極有可能作為其逃逸機(jī)制，以上調(diào)其表達(dá)與信號(hào)通路活性來獲得抗HER2耐藥。因此，仍應(yīng)繼續(xù)探索包括抗HER2治療、內(nèi)分泌治療以及串?dāng)_下游通路的藥物在內(nèi)的多靶向治療方案，以明確該方案是否可帶來臨床獲益，以及是否可進(jìn)一步推后化療藥物的應(yīng)用。