邢 艷 鄒 運(yùn) 吳玉梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

2018年國(guó)際宮頸腺癌標(biāo)準(zhǔn)與分類(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC)[1]中，根據(jù)人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染狀態(tài)，分為HPV相關(guān)性腺癌及非HPV相關(guān)性腺癌，后者根據(jù)其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)及分子基因組學(xué)進(jìn)一步劃分為胃型、透明細(xì)胞型、中腎型和子宮內(nèi)膜樣腺癌，其中子宮頸胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是最常見的類型[2]。由于G-EAC具有高度惡性、侵襲性強(qiáng)的特點(diǎn)，多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)即為晚期，往往預(yù)后較差。目前文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，國(guó)內(nèi)最大宗報(bào)道為18例[3]，且以病理分析為主。本研究回顧性分析我科2016年5月～2021年4月18例G-EAC資料，為其診斷、治療及預(yù)后提供更多參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組18例，平均年齡51.5歲(35～65歲)。均否認(rèn)腫瘤家族史。

首發(fā)癥狀：陰道排液8例，接觸性出血或異常陰道出血5例，腹痛1例，無(wú)癥狀4例(3例TCT、HPV異常，1例體檢發(fā)現(xiàn)卵巢腫物就診)。

婦科檢查：16例宮頸局部肥大增粗、質(zhì)硬(包含1例因卵巢腫物就診患者，雙附件區(qū)可及囊實(shí)性腫物)；1例未婚無(wú)性生活(因陰道排液就診)，1例腫瘤侵及陰道，宮頸無(wú)法暴露。

實(shí)驗(yàn)室檢查：11例行TCT檢查，提示腺癌1例，非典型腺細(xì)胞(AGC)4例，低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)1例，非典型鱗狀細(xì)胞-不能明確意義(ASC-US)3例，正常2例。10例行HPV檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。17例行腫瘤標(biāo)記物檢查，包括CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)及鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)，10例CA19-9升高，40.98～>700 U/ml(正常值0～39 U/ml)，其中6例>10倍正常值；CA125升高5例，37.1～59.9 U/ml(正常值0～35 U/ml)；CEA升高3例，4.96～7.84 ng/ml(正常值0～4.7 ng/ml)；SCCA升高1例，4.04 ng/ml(正常值0～3 ng/ml)。

影像學(xué)檢查：12例行盆腔超聲檢查，7例提示宮頸增大伴多發(fā)囊性無(wú)回聲。15例行全腹+盆腔增強(qiáng)CT檢查，10例見宮頸占位或腫塊，提示惡性腫瘤。14例行盆腔增強(qiáng)MRI檢查，均見宮頸占位或信號(hào)異常，提示惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 根據(jù)2018年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)宮頸癌新分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床分期由2名副主任及以上職稱的醫(yī)師進(jìn)行婦科檢查，結(jié)合影像檢查包括胸部CT、盆腔增強(qiáng)MRI/盆腹腔增強(qiáng)CT等確定臨床分期，病理診斷采用宮頸活組織檢查或?qū)m頸錐切術(shù)明確。手術(shù)患者根據(jù)術(shù)后病理明確分期。

G-EAC的病理診斷[5]：G-EAC是一組形態(tài)學(xué)異質(zhì)性極大的腫瘤，其形態(tài)學(xué)大多表現(xiàn)為小而立方的細(xì)胞或扁平細(xì)胞構(gòu)成的腺體，乳頭狀生長(zhǎng)的腺體，腺體中可夾雜杯狀細(xì)胞，以及出現(xiàn)濃稠嗜酸性或泡沫狀胞質(zhì)。免疫組化中：CK7呈陽(yáng)性表達(dá)，HIK1083和MUC6大多陽(yáng)性表達(dá)，p53突變?cè)贕-EAC中約50%。因胃型黏液為中性黏液，正常宮頸腺上皮胞質(zhì)內(nèi)為堿性黏液，因此PAS/阿辛藍(lán)染色也是診斷G-EAC的有效方法。本組典型鏡下表現(xiàn)見圖1、2。

16例行陰道鏡檢查+宮頸活檢，其中10例診斷G-EAC，2例可疑癌，行宮頸冷刀錐切術(shù)診斷G-EAC，4例診斷腺癌，行根治性手術(shù)后病理診斷G-EAC；1例未婚無(wú)性生活的53歲患者行宮腔鏡分段診刮病理診斷原位腺癌，行筋膜外全子宮切除術(shù)后病理提示G-EAC；1例卵巢囊腫剝除術(shù)中冰凍病理提示卵巢黏液腺癌，行全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)后診斷G-EAC。

圖1 腫瘤細(xì)胞胞漿嗜酸性或淡染泡沫狀，細(xì)胞核異型性顯著(HE染色 ×200)圖2 腫瘤細(xì)胞p53呈突變型表達(dá)，陽(yáng)性定位細(xì)胞核(免疫組化染色SP法 ×100)

1.2.2 治療方法 根據(jù)2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南[6]，ⅠB2～ⅡA2期選擇根治性手術(shù)，包括廣泛全子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除，根據(jù)術(shù)后病理進(jìn)一步病理分期，有高危因素者補(bǔ)充放化療和(或)全身化療，臨床評(píng)估為局部晚期宮頸癌者可新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)后行根治性手術(shù)；ⅡB期及以上采用根治性同步放化療，盆腔外照射40～50 Gy，陰道近距離照射30～40 Gy，使腫瘤A點(diǎn)劑量達(dá)80～85 Gy，同步鉑類增敏化療；對(duì)于盆腔淋巴結(jié)，可采用手術(shù)分期或影像學(xué)分期，影像學(xué)分期根據(jù)CT、MRI或PET/CT等，手術(shù)分期行盆腔淋巴結(jié)切除±雙附件切除術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理行根治性放化療。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 初始治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中手術(shù)治療者在完成術(shù)后補(bǔ)充治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，根治性放化療者在治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(complete response，CR)[7]：腫瘤完全消失；腫瘤未控[8]：以腫瘤根治為目的治療后，局部癌灶未完全消失，治療中及每次隨診觀察時(shí)，仍發(fā)現(xiàn)殘存癌灶。

1.2.4 治療后隨訪 治療后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，第3～5年每6個(gè)月一次，5年后每年一次。

2 結(jié)果

2.1 治療和隨訪結(jié)果

18例診治結(jié)果見表1。Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例。初始治療行根治性手術(shù)10例(其中4例聯(lián)合NACT)，筋膜外全子宮切除1例，全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除1例，分期手術(shù)1例；根治性同步放化療5例。1例失訪，其他17例隨訪至2021年7月，隨訪時(shí)間4～39個(gè)月(平均14個(gè)月)，5例死亡(均為腫瘤相關(guān))。①10例根治性手術(shù)±術(shù)后放化療，其中7例初始治療達(dá)CR，隨訪4～39個(gè)月，中位數(shù)11個(gè)月，1例死亡(初治達(dá)CR后CA19-9降至正常，隨訪7個(gè)月CA19-9上升至3982 U/ml，結(jié)合CT檢查診斷復(fù)發(fā)，17個(gè)月死亡)，6例生存；3例腫瘤未控，隨訪4、20、22個(gè)月，均生存，其中例14 NACT+根治性手術(shù)+全身化療后發(fā)現(xiàn)腹壁轉(zhuǎn)移灶，考慮腫瘤未控，全身化療加貝伐珠單抗治療5個(gè)周期，貝伐珠單抗單藥維持治療4個(gè)周期，疾病達(dá)CR。②5例根治性同步放化療，1例失訪，4例腫瘤未控，其中2例隨訪5、6個(gè)月死亡，2例行姑息性手術(shù)+全身化療，1例隨訪7個(gè)月死亡，1例隨訪28個(gè)月生存。③3例行非根治性手術(shù)，2例CR，隨訪7、22個(gè)月，生存；1例未控，隨訪11個(gè)月死亡。

2.2 術(shù)后病理特點(diǎn)

初治行根治性和非根治性手術(shù)13例的病理顯示，宮頸深肌層浸潤(rùn)(浸潤(rùn)>2/3管壁)11例，陰道穹隆受侵6例，脈管癌栓6例，病理切緣陽(yáng)性2例，宮旁組織浸潤(rùn)2例。卵巢轉(zhuǎn)移6例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移2例，腹膜轉(zhuǎn)移1例。

3 討論

G-EAC臨床癥狀缺乏特異性，宮頸局部大多無(wú)肉眼可見病灶，多數(shù)診斷時(shí)已為晚期，是導(dǎo)致腫瘤預(yù)后差的原因之一。本組18例G-EAC平均發(fā)病年齡51.5歲，以陰道排液、異常陰道出血為主要臨床表現(xiàn)，22%(4/18)無(wú)癥狀，16例宮頸局部肥大增粗、質(zhì)硬，無(wú)肉眼可見病灶。Radomska等[9]報(bào)道5例G-EAC平均發(fā)病年齡61.6歲(43～87歲)，較HPV相關(guān)性腺癌的發(fā)病年齡(19例，平均44.6歲，26～62歲)推遲了約17歲，其常見臨床癥狀與本研究一致，且與HPV相關(guān)性腺癌無(wú)明顯差異。細(xì)胞學(xué)檢查是宮頸癌篩查的重要手段。本組82%(9/11)TCT檢查異常，進(jìn)而通過(guò)組織病理學(xué)明確診斷。G-EAC為非HPV相關(guān)性腺癌，本組100%(10/10)HPV陰性。文獻(xiàn)報(bào)道的TCT異常率通常低于本研究，Schwock等[10]報(bào)道14例G-EAC的17份液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，10份(59%)異常，7份未檢測(cè)出病變的標(biāo)本再次復(fù)核，其中6份存在AGC，異常率提高至94%(16/17)。鏡下對(duì)比HPV相關(guān)性腺癌，蜂窩狀腺細(xì)胞、核增大(大于中性粒細(xì)胞)、細(xì)胞質(zhì)呈“泡沫狀”是G-EAC最常見的特征，細(xì)胞質(zhì)中黃色黏蛋白、核內(nèi)假包涵體和杯狀/潘氏樣細(xì)胞是G-EAC獨(dú)特的特征[10,11]。由于G-EAC的臨床癥狀缺乏特異性，組織分化好，與正常腺體難以區(qū)分，導(dǎo)致G-EAC的漏診率較高，李新敏等[3]報(bào)道漏診率可達(dá)34%，當(dāng)G-EAC累及子宮內(nèi)膜或卵巢時(shí)，常與原發(fā)性卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌難以區(qū)分[12]。本組16例行宮頸活檢，僅10例明確診斷G-EAC，1例卵巢腫瘤誤診為原發(fā)性卵巢黏液腺癌，因此，G-EAC的診斷需要經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師。本研究中，超聲、CT及MRI均在G-EAC的輔助診斷方面有一定作用，多以宮頸囊性或多囊性改變?yōu)樘攸c(diǎn)，尤其10例行MRI均提示宮頸惡性腫瘤可能。Ohya等[13]的研究顯示，MRI顯示病變位于宮頸較高的位置，病灶周圍被相對(duì)較大的囊性腫物包圍，即“宇宙模式”，則高度提示G-EAC可能。因此，對(duì)于不明原因的陰道排液及異常陰道出血，應(yīng)充分結(jié)合細(xì)胞學(xué)和MRI檢查[14]，尤其是細(xì)胞學(xué)中黃色黏蛋白，是有效的早期檢測(cè)和術(shù)前輔助診斷G-EAC的方法。

表1 18例G-EAC治療方案及隨訪結(jié)果

本研究中，CA19-9在G-EAC的診斷中顯示出價(jià)值，59%(10/17)CA19-9升高，其中6例高于正常值10倍，1例初治達(dá)CR后降至正常，復(fù)發(fā)時(shí)上升至3982 U/ml。CA125及CEA僅5例、3例升高。CA19-9是消化道腫瘤相關(guān)糖蛋白類抗原，常在胰腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌、婦科腫瘤等中表達(dá)上調(diào)。易啟華等[15]的研究顯示，CA19-9水平升高，預(yù)測(cè)宮頸腺癌患者宮旁浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為45.45%(5/11)、79.52%(132/166)、77.40%(137/177)及52.94%(18/34)、85.31%(122/143)、79.10%(140/177)。因此，CA19-9可能成為G-EAC特異性的腫瘤標(biāo)記物，并對(duì)其預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，但仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

大多數(shù)G-EAC患者發(fā)現(xiàn)即為晚期，且多合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。本研究中，83%(15/18)診斷Ⅱ～Ⅳ期，初始手術(shù)中85%(11/13)宮頸深肌層浸潤(rùn)，46%(6/13)陰道穹隆受侵，46%(6/13)脈管癌栓，46%(6/13)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，46%(6/13)卵巢轉(zhuǎn)移。Karamurzin等[16]的研究納入3家醫(yī)療結(jié)構(gòu)40例G-EAC，晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ)占59%，50%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，35%卵巢受累，20%合并腹部轉(zhuǎn)移。本組17例隨訪4～39個(gè)月，1例CR后8個(gè)月復(fù)發(fā)，29%(5/17)死亡。諸多研究也證實(shí)G-EAC的不良預(yù)后，對(duì)比HPV相關(guān)性腺癌，G-EAC中位生存時(shí)間為22個(gè)月vs.118個(gè)月[17]，5年無(wú)病生存率為30% vs. 74%[18]，5年無(wú)進(jìn)展生存率38.5% vs. 75.0%[6]，尤其是Ⅱ期及以上患者復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短(HR=4.19，P=0.011)[19]。G-EAC患者的不良預(yù)后，不僅與診斷困難、腫瘤期別晚有關(guān)，更與腫瘤對(duì)放化療不敏感有關(guān)。本研究中，初始治療的有效率很低，47%(8/17)治療后腫瘤未控，包括隨訪的4例初始治療為根治性同步放化療的全部患者。已有研究證實(shí)，G-EAC患者較普通型宮頸腺癌更具化療抵抗[18]，故目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為根治性手術(shù)是治療的首選，且不建議進(jìn)行保留生育功能的手術(shù)[6]。本組1例治療后腫瘤未控，后續(xù)化療加貝伐珠單抗治療5個(gè)周期并貝伐珠單抗維持治療4個(gè)周期，疾病達(dá)CR，顯示靶向治療在G-EAC中的應(yīng)用前景。隨著二代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究探討G-EAC的分子基礎(chǔ)，常見的突變類型包括TP53、BRCA2、MSH2、MSH6[20]以及KRAS、ERBB2/ERBB3[21]。HER2擴(kuò)增在G-EAC中的發(fā)生率為14.7%(5/34)[22]，HER2抑制劑可能成為G-EAC潛在的治療靶點(diǎn)。探索更多針對(duì)分子病理特征的靶向治療方法，可能有望改善G-EAC的預(yù)后。

綜上所述，G-EAC惡性程度高，預(yù)后差，CA19-9可能作為其腫瘤標(biāo)記物。大多G-EAC診斷即為晚期，常合并卵巢、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)治療效果欠佳，尤其是根治性同步放化療，手術(shù)應(yīng)是首選，且G-EAC易合并腹膜、大網(wǎng)膜及卵巢轉(zhuǎn)移，手術(shù)范圍是否應(yīng)常規(guī)切除大網(wǎng)膜、雙側(cè)附件等仍需進(jìn)一步探討，G-EAC的靶向治療也是需要未來(lái)積極探索的領(lǐng)域。